北京
美东时间8月8日中午，前沿生物在国际新发传染病会议（ICEID）上公布了FB2001 1期临床试验的积极结果，这也是中国首个公布临床试验结果的3CL蛋白酶抑制剂。
一
FB2001我去年就有写过，这里先重复说一下这个药的基础知识。
首先我们可以发现，无论辉瑞还是默沙东，无论君实还是前沿，甚至包括我在2019年写猫传腹治疗时提到抗病毒药物GC376和GS441524，这些药物的作用机制都围绕着病毒的两个靶点——3CL蛋白酶抑制剂和核苷类似物（RNA转录抑制剂）。
新冠病毒也好猫传腹病毒（FIPV）也好，它们都是一种冠状病毒。而冠状病毒是单链RNA病毒，病毒本身并没有完整的细胞结构，只有蛋白质和RNA组成，它的复制必须在宿主细胞中完成。
想要生产，得有材料。在冠状病毒的复制过程中，RNA先会编码出一个大的多聚前体蛋白，然后这个蛋白水解产生功能蛋白，而在水解过程中，起到关键作用的就是3CL蛋白酶（也叫M蛋白酶）。而在复制过程中，另外一个重要的酶是RNA聚合酶。
治疗猫传腹的GC376、辉瑞的Paxlovid和前沿生物的FB2001都是3CL蛋白酶抑制剂，而治疗猫传腹的另一个药GS441524（就是Remdesivir的母体核苷）、默沙东的Molnupiravir和君实生物的VV116则是核苷类似物。
二
我们评估这些小分子抗病毒药物的效力，其中很重要的一个指标就是抗病毒活性，通常是看EC50（半抑制浓度，数字越低活性越强）。
FB2001在去年3月份在美国进入了I期临床。之前的体外研究结果表明，FB2001的抗病毒活性为420nM。
顺附其他几个药的数据，Remdesivir是651nM~1710nM（不同研究），GS441524是590nM，VV116是350nM，Molnupiravir是220nM，Nirmatrelvir（Paxlovid中的活性成分）是56~99nM（不同细胞系）。
需要强调的一点是，不同体外实验检测方法有较大区别，使用不同细胞系，有些使用EC50有些使用IC50（对于体外抗病毒实验两个指标基本等价），以上数字仅供参考，但这些数字都表明这些药物的体外抗病毒活性很强。
这也是FB2001能从大量的候选药物中被筛选出来进入临床试验的原因。当然，接下来的I期~III期临床试验也是非常重要的考验，这些抗病毒药物的安全性、生物利用率、体内分布、不良反应以及在III期双盲对照临床中体现出的有效率，决定了这些药物可否真正在临床上用于新冠患者的治疗。
三
回到FB2001的1期临床试验结果。
这个临床试验是在中美两国同步进行，共有120名健康志愿者（美国80人+中国40人），静脉输注FB2001，接受的单剂量5~400mg或连续5天每天30~400mg。说几个重点：
1. 安全性和耐受性良好，共有24例1级/2级不良反应，未见严重不良反应报告；
2. 中国人群和美国人群的药代动力学未见显著差异，血浆和肺组织中均达到单药抗病毒浓度，半衰期5小时；
3. 无需药代动力学增强剂。
另外在小鼠试验当中，注射FB2001可以显著降低小鼠肺部和脑部的病毒载量，研究人员认为可能会对中枢神经系统的Long COVID有临床意义。
我说一下我个人的看法。1期临床试验主要确认进入2/3期临床试验的安全剂量，FB2001的这个试验是达到目标的，无论中国还是美国志愿者、无论哪种剂量都没有出现严重不良反应。另外其优势在于不像辉瑞Paxlovid需要辅助用药，Paxlovid其实是Nirmatrelvir和Ritonavir两种成分，后者是一种CYP3A酶抑制剂，用于维持真正抗病毒的Nirmatrelvir的血药浓度。
但FB2001也有劣势，最主要的在于它是一种静脉输注的药物，不像其他抗病毒口服药那样在家就可以使用，患者需要到医院注射，这在疫情大规模爆发、医疗资源紧张的时候是一个很大劣势。至于它降低小鼠大脑病毒载量这一点，我认为还需要慎重，因为从小鼠到人还有很长一段距离，这一点有多大临床意义还需更多研究。
目前FB2001的2/3期临床试验已经开展，在全球多个国家计划招募1200名住院患者，看可否真正缩短患者的康复时间。相比于抗体药物，小分子抗病毒药物的价格相对低廉，并且更不容易受到病毒突变的影响，将是未来新冠药物研发的重要方向。
期待FB2001这样国产药物的更多好消息。
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