防感染还是防重症？

防感染还是防重症？
对于短潜伏期的病毒，预防感染的难度通常较大。这个问题我去年9月份时专门写过一个文章，复制过来，顺便说下今冬的加强针。另外我非常推荐大家去看Nature reviews immunity发过的一篇综述「A guide to vaccinology: from basic principles to new developments（疫苗学指南：从基本原理到新发展）」，我个人认为是免疫学比较通俗的一篇综述。
一
要回答「防感染还是防重症」这个问题，我们先要了解免疫学的一些基础知识。
我们人体的免疫系统分为两大部分——先天性免疫和适应性免疫。
前者也叫非特异性免疫（或者固有免疫），是人类在进化过程中逐渐建立起来的天然防御，是我们与生俱来的，不针对特定的病原体，比如皮肤、呼吸道黏膜和一部分白细胞（比如巨噬细胞、中性粒细胞）等；
后者也叫特异性免疫（或者获得性免疫），是我们针对特定某种病原体产生的免疫，具体来说就是由病原体的自然感染或者接种疫苗带来的免疫力。
先天性免疫我们就不展开了，我们这里只讲适应性免疫。自然感染或疫苗接种后都会产生抗体，但抗体远非这个过程中唯一的产物。
实际上，适应性免疫也由两部分组成（图1），分别是B细胞介导的体液免疫（humoral immunity）和T细胞介导的细胞免疫（cellular immunity）。除卡介苗外，所有我们常规使用的疫苗都主要通过抗体来提供保护。

体液免疫应答主要是产生抗体，而细胞免疫应答主要是T细胞反应，后者又分为：
-细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，CD8+ T细胞）：也叫杀伤性T细胞，可以摧毁已经被病毒感染的人体细胞；
-辅助性 T 细胞（helper T cell，CD4+ T细胞）：主要诱导、活化其他的淋巴系统，比如分泌抗体的效应B细胞（也叫浆细胞）和记忆B细胞等。而其中的记忆B细胞（划重点）可以长期存活，即便血清中抗体很低，当病原体再次入侵时，它也能重新激活并产生抗体。
抗体（准确来说是中和抗体）可以识别并阻止体液中的病毒侵入细胞，而当有一些漏网之鱼逃过了抗体入侵细胞后，杀伤性T细胞会负责攻击并清除被感染的细胞。
抗体的本质是一种蛋白质，它在血清中的水平会随着时间推移而逐渐下降。而在未来抗体水平降得比较低、再次遇到病毒入侵时，T细胞和记忆B细胞将发挥着长期保护的作用。

二
那么我们回到新冠病毒上。在自然感染或者接种抗体之后，我们体内都会产生高水平的抗体以应对将来的病毒入侵。
然而，抗体水平会随着时间推移而不断下降，将来当我们在暴露于病毒时，有些人可能不会被感染，有些人可能会，这一方面是体内的抗体水平决定的，而另外一方面则跟记忆B细胞带来的长期免疫力有关。
这里的关键因素之一，是病毒的潜伏期（incubation period）长短。
所谓的潜伏期，通常指的是接触病原体到出现症状的时间。不同疾病的潜伏期差异巨大，比如流感的潜伏期只有1~2天，麻疹是9~12天，而狂犬病通常是1~3个月，艾滋病可以长达数年（图2）。

我们上面提到在首次自然感染或者接种疫苗后，一部分B细胞分化成了记忆B细胞，而再次遇到病原体入侵时，记忆B细胞会产生更高水平的抗体对抗病原体。
但是这里有个问题——记忆B细胞的激活是需要3~5天时间的。
所以这里就会出现一个时间窗。在不同类型的病毒上面，这个时间窗会产生很大的影响，可以分为三类情况：
1. 有一些病毒（比如黄热病）在初次感染或者接种疫苗后，抗体会数十年甚至终身维持在保护阈值以上，都不需要记忆B细胞出马了（图3C）。

2. 一些病毒（比如麻疹、天花和乙肝）的潜伏期比较长，疫苗在预防再次感染方面非常有效，因为在病毒大量复制之前，免疫系统就开始发挥作用了，抗体大量产生，阻止病毒在体内的复制和排出（图3A）。
3. 但是在面对一些潜伏期很短的病毒（比如流感、冠状病毒引起的普通感冒）时，免疫系统没有足够的时间产生应答来阻止感染，也就是病毒仍然可以进入我们的上呼吸道，并在记忆B细胞活化之前开始大量复制（图3B）。
三
我们所说的感染，其实严格来说指的是病毒在我们体内复制、在呼吸道排出并且能被核酸检测发现，这时候我们才知道一个人被感染了。而只有在疫苗接种后产生高水平抗体的时期，才能有效预防感染。
无论麻疹疫苗、新冠疫苗还是流感疫苗，几乎所有的疫苗在接种之后，抗体水平都是在逐渐下降的，有的降得快，有的降得慢；有些虽然下降但始终能维持在保护阈值以上，有些则不然。
对于潜伏期比较短的病毒，免疫记忆可能无法保护我们避免感染，也无法通过疫苗接种达到持久保护的目的，所以我们的解决办法是不断进行加强接种，使得抗体水平始终维持在保护阈值之上。
有一些儿童免疫规划疫苗就是如此，比如百日咳、白喉、破伤风疫苗（百白破）和脊髓灰质炎疫苗，这些疫苗的接种贯穿了我们整个幼儿时期。按照现行的免疫规划，这两种疫苗在5岁之前都需要接种4剂次。

四
而新冠病毒，更接近上面说的第二类情况——新冠病毒的潜伏期并不长，其中一些变异体的潜伏期更短。
比如现在的Omicron。
今年8月，清华大学和北京大学的研究人员在JAMA network上发表一项研究，通过对全球两年多以来141篇论文的荟萃分析，研究人员汇总出新冠病毒不同毒株的潜伏期分别为：
-原始毒株 6.65天；
-Alpha 5.00天；
-Beta 4.50天；
-Delta 4.41天；
-Omicron 3.42天。
作为对比，我们可以看一下其他急性呼吸道传播病毒的潜伏期，比如甲型流感（1.43~1.64天）、副流感（2.6天）、呼吸道合胞病毒（4.4 天）和鼻病毒（1.4 天），另外过去四种引起普通感冒症状的人类冠状病毒（如229E和NL63），平均潜伏期为3.2天。
所以一方面是疫苗接种后抗体水平逐渐下降，另外一方面在遇到Omicron时，体内的免疫记忆无法完全在病毒大量复制之前激活，这时候就出现了突破性感染。实际上不仅仅只是新冠疫苗接种后会遇到抗体水平下降的问题，新冠病毒自然感染后同样也会出现这个情况。根据NEJM去年发的一项研究，新冠轻症康复者IgG抗体的半衰期大约是36天，也就是过了36天，抗体水平就会减半。
这就是为什么接种了新冠疫苗后（或者初次感染后）还会被感染的原因之一。但是和未接种疫苗的感染者相比，接种过疫苗的感染者无论是病程长短还是病情严重程度都会好很多，出现重症的概率低很多。
这就是体现T细胞和记忆B细胞作用的时候了（图4）。T细胞无法阻止感染，但它们是决定被感染后是否发展为重症的关键之一；记忆B细胞的产生较慢，但它们是维持长期免疫力的关键。

虽然新冠病毒的潜伏期很短，记忆B细胞未能完全保护我们避免感染，但它也在争分夺秒地与病毒抗争。
用四个字形容就是——虽迟但到。
所以总结一下，为什么接种疫苗后几个月，出现越来越多的突破性感染？
-在人群免疫系统的压力下，具有更强免疫逃逸能力的变异体在竞争中脱颖而出；
-人体抗体水平随着时间推移正在下降，而其中一小部分人（比如老年人、免疫缺陷人群）更容易低于保护阈值。
为什么接种疫苗者出现突破性感染，不容易发展为重症？
-因为体内的T细胞和记忆B细胞在迅速活化。

五
那么，是否有可能通过加强针接种，有效预防Omicron的感染呢？
有两个可能的办法：
-不断接种加强针（类似流感疫苗）；
-接种诱导较强黏膜免疫的疫苗（如雾化吸入/鼻喷疫苗）。
但两种都有缺陷。
首先流感也是一种短潜伏期病毒，并且由于抗原漂移和抗原转换存在大量变异体，使得流感疫苗在预防感染的有效率一直不高（历年来大概20%~50%）。在新冠上，如果是现有疫苗加强接种，在6个月后仍然不可避免出现抗体水平下降。
而关于很多人关注的雾化吸入/鼻喷疫苗，可以说理想很丰满，但现实很骨感，因为这类疫苗最大的亮点——黏膜免疫很难直接测量，再者过去流感的鼻喷疫苗并未显示出比肌注疫苗高得多的保护力，最后就是它也不可避免的会遇到抗体水平随时间推移下降问题。
所以回到今冬的加强针。目前一些国家已经开始了二价疫苗（含Omicron抗原）的接种，作为今冬防控疫情的重要策略；国内目前几家疫苗企业的Omicron疫苗临床试验数据尚未公布，预计短时间内没有大规模接种的可能。但目前幸运的一点是所有证据都表明，无论是原始疫苗还是新一代疫苗，它们在预防重症方面仍然非常有效。
因此即便是二价疫苗，仍然也会遇到上面提到的抗体水平下降问题。加强针可有效预防重症和死亡，但单纯借助疫苗预防感染是一个难度很大的目标，尤其是缺乏混合免疫的地区，即便普遍接种新一代加强针也可能很难达成这个目标。
在疫情防控中，我们的武器包括各种疫苗、药物、NPI以及医疗转诊体系等，如何在现有条件下发挥每一种措施的最大价值，这是一个复杂的问题。这个冬天许多国家有可能会出现新冠+流感的双重冲击，临床医疗和公共卫生系统还是会面临较大的压力。