张义国距离诺贝尔奖还有多远？

近日，张义国教授出版发行了他关于Nrf1的研究论著《Nrf1，serving as a Highly-Conserved Determinon for Robust Redox Homeostasis》，书中详细介绍了他发现的Nrf1作为一个鲁棒性高进化保守的细胞生命稳态决定子，在氧化还原生物学过程发挥着不可缺失的生理学功能，同时还介绍了他在拓扑遗传学研究方面所取得的一系列重大基础性发现。在该书内他还定义了两个新概念，即逆中心法则(Reverse Central Dogma完全不同于统治生命科学70多年的中心法则)和癌原生物（oncoprotists）。

张义国出生于河南信阳，在中、美、英有着多年的学术经历，2010年全职回国工作，现受聘于福耀科技大学。

张义国是拓扑遗传学的主要奠基人之一，独树一帜地开创了一套拓扑生物学理论框架，解析了“运动性膜蛋白类”（moving membrane-protein）抗氧化转录因子Nrf1翻译后取决于其在内质网腔-膜内外“跨膜翻转”的拓扑决定元与矢量过程， 即拓扑调节性近膜加工（topology-regulated juxtamembrane proteolysis，RJP），从而揭示了拓扑矢量变化对抗氧化基因调控及生物学功能的影响。这一发现已被哈佛大学Hotamisligild实验室（Cell 171， 1094-1109， 2017）及柏林大学等多个研究机构证实，已成为该领域的国际主流认识。

张义国近膜拓扑矢量加工的发现有着重大的颠覆性意义。1999年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了古特·布洛伯尔（Günter Blobel ）, 以表彰他对信号肽加工的发现。张义国的近膜拓扑矢量加工和信号肽加工截然不同，更不同于1985年诺贝尔生理学或医学奖得主Goldstein 和Brown在实验室合作完成的高尔基膜内加工。如果之前诺贝尔奖得主的发现分属第一模式和第二模式，张义国的发现就是第三模式。

2022年9月，张义国的团队又作出一项具有里程碑意义的重大发现，即Nrf1是维护细胞线粒体稳态的一个不可或缺的氧化还原决定因子，通过整合多层级联调控网络维持细胞氧化还原稳态。

内源性抗氧化防御系统主要受转录因子Nrf1和Nrf2的调节，Nrf2的抗氧化系统已经被充分研究，其在维持细胞氧化还原稳态中发挥着至关重要的作用。然而，Nrf1系统的功能及机制在之前被人类了解的非常少，并且也不清楚Nrf1和Nrf2在氧化还原稳态的维持过程中是如何进行分工和协调。张义国的研究发现，Nrf1的缺失会导致细胞内活性氧ROS的水平和氧化损伤急剧增加，Nrf1敲除后细胞中ROS水平和氧化损伤程度要显著高于Nrf2敲除细胞系。对抗氧化基因的检测发现，Nrf1敲除后即使Nrf2急剧升高，增加的ROS和氧化损伤也没有消除。这表明Nrf1不仅能够调控抗氧化系统，还参与了ROS产生的管控机制。

研究还发现，Nrf1能够通过PGC1α、核呼吸因子1和核呼吸因子2决定线粒体稳态的维持。当Nrf1敲除后，细胞出现非常明显的氧化损伤以及数目降低，从而大幅度提高了线粒体ROS产生。同时Nrf1还是线粒体应激响应(UPRmt)机制所必需的一个“质控”因子。研究还发现Nrf1敲除后出现Warburg效应及细胞恶性转化增殖机理，并揭示Nrf1和Nrf2通过负调控UCP2促进ROS的产生并增加能量产出，这也说明Nrf1和Nrf2对氧化还原稳态的维持是多角度，多层次的，同时也将抗氧化与能量代谢紧密联系起来。研究还发现Nrf1的敲除激活了肿瘤发生发展的相关通路，为进一步研究Nrf1和Nrf2在氧化还原稳态以及失衡应激导致炎性衰老和肿瘤发生发展中的管控作用机制提供了新的思路。

我在2022年10月得知张义国的这一重大发现后曾对科学传播界的朋友说过：张义国十年内可以拿未来科学大奖，二三十年后拿诺贝尔奖也并非不可能。若是现在问张义国什么时候能够拿诺贝尔奖，回答会有一些变化。

诺贝尔奖非常谨慎，一项重大发现需要等到科学界认可后才有可能得到诺贝尔奖的青睐，这往往需要十几年、二十多年甚至更多年的磨练 。尤其是在生理学或医学领域，这个现象更明显。参考一下mRNA技术，卡塔林·卡里科和德鲁·维斯曼对mRNA进行修饰，使得mRNA不再遭受免疫系统攻击后，该技术仍然被学术界冷落了十余年。新冠疫情出现后，mRNA技术迅速发挥出巨大应用价值，两位研究人员快速拿下包括诺贝尔奖在内的一连串科学大奖。

相比较而言，张义国的基础性发现是氧化还原生物学领域必须面对的关键问题，从发现开始就备受关注。不论是重要程度还是原创性，从基础性上讲已经具备了摘得诺贝尔奖的先决条件。目前能够左右拿诺贝尔奖以及拿奖快慢的因素是应用方面的开发。当前可预见的应用开发方面包括预防和治疗炎性衰老、为癌症的预防和治疗提供新的靶点和思路等。Nrf1靶向治疗目前虽处于早期阶段，但早期阶段往往是最容易出结果的阶段，当更多的研究人员投身到这一研究领域中，张义国拿诺贝尔奖的时间就会提前。也许十几年后张义国摘得诺贝尔奖就不是一件让人感到突然的事情。

从更深更宽层次上讲，张义国开发的跨膜蛋白分析工具的广泛应用能够促进数学、物理学在生命科学中的应用，基于此可能开发出新一代蛋白质结构预测工具，甚至形成计算拓扑生物学交叉学科，实现从分子生物学到拓扑生物学的变革。如果能实现，将是生命科学史上类似发现DNA双螺旋结构那样的革命性事件，能够将生命科学带进一个全新的境界。其意义已不是用诺贝尔奖能够衡量的。

张义国几十年来始终在科研一线专注着Nrf1拓扑生物学与重大疾病基因的机制研究，并取得了丰硕的研究成果。他身上有着传统中国人的优秀品质，勤奋好学、吃苦耐劳、积极探索，这些优秀品质是他取得成功的有力保障。张义国仍奋战在Nrf1拓扑生物学研究的第一线，期待他能取得新的发现，期待他的研究能够更快地造福人类。