危重症患者如何开展β-内酰胺治疗药物监测？

β-内酰胺（BL）治疗药物监测可以改善危重患者的精确剂量和临床结果，但由于危重病患者的抗菌药药代动力学变化很大，该方法尚未被广泛实施。为确定 BL 治疗药物监测实施的障碍和促进因素，美国梅奥诊所在2021年实施了一项β-内酰胺TDM 计划，并提出三大关键性指南意见：建立支持性组织基础、建立临床工作流程和促进临床医生“个人内化”。这项专家计划为危重病人实施 BL TDM 提供了专业操作指南，以此提高危重病人治疗用药的准确性和精密度。

专家指南 1

建立支持性的组织基础

TDM 项目的成功实施和维持需要一个详细的管理策略。为了成功实施计划，梅奥诊所成立了 BL TDM 项目指导委员会来指导和管理实施任务。该团队由重症监护和传染病药剂师、传染病医师和项目经理组成，并获得了药学、检验医学、传染病和重症监护的临床实践认可。

梅奥诊所通过开发本地 LC- MS/MS 检测方法，以确定治疗重症患者时常用的三种 BL 抗生素--头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦和美罗培南的血清药物总浓度。结果报告的及时性被认为是 BL TDM 计划成功与否的一个关键因素。临床应用的检测项目还必须定期完成内部和外部的质量评估，这需要大量的时间和精力。基于上述原因，确定及时提供 BL 结果的最佳方法是临床需求与实验室可行性之间的折衷方案。

在进行化验开发和验证的同时，有必要建立电子健康记录基础设施，以订购 BL 化验单。创建化验单的主要考虑因素包括：(1) 可用化验单的类型（如峰值、谷值、随机）；(2) 可访问化验单的临床医生类型（如任何人、仅药剂师）；(3) 超出范围化验单的警报；(4) 随附的上下文和各论中的参考文献。需要将结果整合到常用的电子病历视图中（如手风琴、快照、摘要），以方便使用。上述每个部分都需要临床团队的投入、实验室专家的改进以及信息学家的实施。

图 2 β-内酰胺类药物检测专论样本。头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦和美罗培南的峰值和谷值检测专论是根据临床团队的意见、实验室专家的改进和信息学家的实施而制定的。

专家指南 2

建立临床工作流程

实施 BL TDM 计划的关键组成部分是开发临床工作流程“为谁”和“如何”实施，专家建议必须考虑患者选择、首选 PK/PD 目标、患者护理流程和药代动力学计算。

针对重症患者，梅奥诊所分阶段实施BL TDM，优先考虑特定高需求群体（如ECMO、CRRT、特殊体重患者），使用客观标准简化流程，初期控制参与人数以减轻临床与实验室压力。

围绕 BL TDM 的最佳 PK/PD 靶点存在很大争议，梅奥诊所认为最好为所有情况选择统一的 PK/PD 目标， BL TDM 计划选择了 100% T > MIC（即总谷浓度高于目标最小抑制浓度 [MIC]）的标准化 PK/PD 目标。在缺乏培养数据的情况下，目标基于铜绿假单胞菌的敏感性断点（即头孢吡肟 8 mcg/mL、哌拉西林/他唑巴坦 16/4 mcg/mL、美罗培南 2 mg/L）。一旦患者特定培养数据可用后，临床药剂师将目标调整为分离生物体的最高 MIC。为了考虑剂量依赖性 BL 神经毒性的可能性，最初在计算器中加入了当头孢吡肟的谷浓度超过 64 mcg/mL、哌拉西林的谷浓度超过124 mcg/mL、美罗培南的谷浓度超过 16 mcg/mL（即铜绿假单胞菌易感断点的 8 倍）时重新评估剂量的提示。

BL TDM 患者护理流程的制定应参照其他药房管理的抗菌药物 TDM 计划的工作流程，包括识别患者、订购和分析水平、根据需要促进剂量调整以及完成文档记录。开发特定文档模板与应对策略，简化操作并处理特殊情景。

梅奥诊所的 BL TDM 指导委员会在 Microsoft Excel 中开发了一个机构 PK 计算器，药剂师输入药物、MIC 目标值、当前 BL 给药方案和药物浓度（图 3）。在可能的情况下，使用数据验证对输入进行标准化。计算器输出包括患者特异性 PK 参数和 %T > MIC，以及估算剂量调整选择（如增加剂量、改变间隔）对 PK/PD 目标实现的影响等。

图3药代动力学计算器。开发了供当地使用的PK计算器，并通过基于机构网络的BL TDM资源广泛提供。PK计算器需要选择手动输入来计算患者特定的药代动力学参数和目标达标率。有一个选项可用来测试方案修改对估计的PK/PD目标实现的影响。在高水平增加神经毒性风险的情况下，纳入逻辑学以促进方案重新评估。Cmax，最高浓度; Cmin，最低浓度; MIC，最小抑菌浓度; PK，药代动力学; T > MIC，药物浓度超过生物体最小抑菌浓度的时间; Vd，分佈体积。

专家指南 3

促进临床医生的个性化内化

形成性研究表明，临床医生药师需要足够的时间反复接触可信的证据和专家的洞察力，才能内化、理解并同意接受BL TDM计划。随着组织基础设施和临床工作流程的发展，必须专注于提高我们的临床医生利益相关者，特别是药剂师对BL TDM的了解和接受度。药剂师通过以各种策略解决所发现的问题，这是促进内化的关键。策略包括：获取事实、答案和问题表、关键主题的信息图表（图 4）、包含实施更新的电子邮件、向药剂师冠军和最终用户进行的正式和非正式演示，以及有关争议、案例和操作的播客主题。

图4获取事实、答案和问题单，关键主题的信息