药物中的杂质需要做毒理学试验吗？（下）

前言

上一篇梳理了原料药和新药制剂中杂质的限量要求。

这一篇继续梳理溶剂杂质、元素杂质和致突变杂质。

残留溶剂杂质

药物中的残留溶剂定义是在原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用或产生的有机挥发性化合物。

Q3C并不适用于特意用作辅料的溶剂，也不适用于溶剂化物。

Q3C中将溶剂分为3类：

1类溶剂：应避免的溶剂（已知的人体致癌物，强疑似人体致癌物，以及环境危害物。）

为了生产一种有显著治疗优势的制剂而不得不使用时，除非经过论证，否则应按表 1 进行控制。

2类溶剂：应限制的溶剂（非遗传毒性动物致癌物，或可能导致其他不可逆毒性如神经毒性或致畸性的溶剂。可能有其他严重但可逆的毒性的溶剂。）

一般规定各溶剂的PDE 值应修约至0.1 mg/天，浓度限度应修约至10 ppm。

3类溶剂：低潜在毒性的溶剂（对人体低潜在毒性的溶剂，每日 50 mg 或更少量（用方法 1 计算时，对应于 5000 ppm 或 0.5 %）时无须论证即可接受。）

指导原则指出药物制剂中避免使用1类，限制使用2类，应尽可能使用3类。

制剂生产商需要了解原料药和辅料残留溶剂的某些信息，这些信息应由原料药或辅料供应商提供给制剂生产商，以下叙述作为可接受的示例：

1. 仅可能存在 3 类溶剂。干燥失重小于 0.5 %。

2. 仅可能存在 2 类溶剂，X、Y……。全部低于方法1的限度。（这里 X、Y……指代供应商应说明的 2 类溶剂名称）。

3. 仅可能存在2类溶剂 X、Y……和 3类溶剂。残留的 2类溶剂低于方法1的限度，残留的3类溶剂低于0.5 %。

4. 如果可能存在 1 类溶剂，应进行鉴定并定量。

元素杂质

元素杂质指导原则Q3D包括：

• 评估潜在元素杂质的毒性数据；

• 确定每一种有毒元素的每日允许暴露量（PDE）；

• 以及运用基于风险的方法控制药品中的元素杂质。

只要药品中的元素杂质没有超过 PDE，申请人就不必根据生产能力收紧其限度。

Q3C和Q3D附录中都详细说明了如何计算PDE。

由于很多毒性试验采用的是口服暴露方式，要想通过口服方式推算注射或者吸入的PDE，可以按照口服生物利用度推算：

• 口服生物利用度<1%：除以校正因子100；

• 口服生物利用度≥1%且<50%：除以校正因子10；

• 口服生物利用度≥50%且<90%：除以校正因子2；

• 口服生物利用度≥90%：除以校正因子1。

在无口服生物利用度数据或职业吸入暴露限度的情况下，以口服PDE值除以校正因子100来计算吸入PDE。

分类

Q3D将元素分为4类：

1 类：元素砷（As）、镉（Cd）、汞（Hg）和 铅（Pb）是人体毒素，在药品生产中应限制使用或禁用。

2 类：这类元素通常被认为是给药途径依赖型的人体毒素。根据它们出现在药品中的相对可能性，进一步分成 2A 和 2B 亚类。

• 2A 类元素出现在药品中的相对可能性高，因此对所有潜在元素杂质来源以及给药途径（见说明书）都需要进行风险评估。2A 类元素包括：钴（Co）、镍（Ni）和 钒（V）。

• 2B 类元素丰度较低并且与其他物料共生的可能性较低，因此出现在药品中的概率较低。除非在原料药、辅料或其他药品组分生产中有意添加这些元素，否则无需进行风险评估。2B 类元素包括：银（Ag）、金（Au）、铱（Ir）、锇（Os）、钯（Pd）、铂（Pt）、铑（Rh）、钌（Ru）、硒（Se）和铊（Tl）。

3 类：此类元素口服给药途径的毒性相对较低（高 PDE 值，通常>500µg/天），但在吸入和注射给药途径的风险评估中仍需考虑。除非有意添加这些元素，否则在口服给药途径的风险评估中不需考虑。在注射和吸入给药药品的风险评估中，应对是否可能含有这些元素杂质进行评估，除非该给药途径特定的 PDE 值高于500 µg/天。此类元素包括：钡（Ba）、铬（Cr）、铜（Cu）、锂（Li）、钼（Mo）、锑（Sb）和锡（Sn）。

其他元素：由于固有毒性低和/或区域监管的差异，有些元素杂质的 PDE 值未被确定，本指导原则未涉及此类元素。如果药品中存在或包含这些元素，应遵从适用于特定元素的其他指导原则和/或地方法规和规范（如：铝导致肾功能损伤；锰和锌导致肝功能损伤）或药品的质量考虑（如：治疗性蛋白质中存在的杂质钨）。需考虑的一些元素包括： 铝（Al）、硼（B）、钙（Ca）、铁（Fe）、钾（K）、镁（Mg）、锰（Mn）、钠（Na）、钨（W）和锌（Zn）

Q3D罗列了风险评估时建议考虑的元素列表：

DNA 反应性（致突变）杂质

ICH M7是关于致突变杂质的指导原则，关注焦点为较低水平即可直接造成DNA损伤，进而导致DNA突变，因此可能引发癌症的DNA反应性物质。它是对ICH Q3A和Q3B指导原则的重要补充。

该指导原则不适用于ICH S9（参考文献 4）所定义的拟用于晚期癌症适应症的原料药和制剂。

因为致突变和致癌都是没有阈值的毒性反应，最理想的是药物制剂中完全不存在致突变杂质。

但是限于工艺和成本考虑，无法完全去除致突变杂质，权衡风险和经济效益，毒理学风险评估致突变杂质时会采用TTC法。它的理论基础是实际增加的癌症发生率远低于十万分之一，远低于人终生罹患各类癌症的概率（大于三分之一）。

毒理学关注阈值（threshold of toxicological concerns, TTC）：将 50%肿瘤发生率（TD50）的剂量简单线性外推到百万分之一（研发早期，在研发后期或上市后设为十万分之一）发生率而得出，且采用的 TD50数据取自最敏感种属和对诱导肿瘤最敏感部位。

致突变杂质宜采用1.5 μg/天的杂质限度，对应理论上额外增加 10-5 的终生患癌风险。

如果有足够的致癌性数据，则应采用该特定化合物的风险评估数据来推导可接受摄入量，而非基于 TTC 的可接受摄入量。对于已知的致突变致癌物，其可接受摄入量可以根据致癌性强度计算，通常采用线性外推法计算。

高效致突变致癌物属于“关注队列”，包括黄曲霉毒素类、N-亚硝基化合物，以及烷基-氧化偶氮基化合物。其可接受摄入量远低于TTC，需个案处理。

杂质根据其致突变性和致癌性数据被分为5类，这决定了相应的控制策略：

指导原则提供了基于治疗时长的可接受摄入量表格

指导原则附录3罗列了致突变化合物的可接受摄入量(AI)或每日允许暴露量(PDE)：

参考文献：

1. ICH指导原则 Q3C、Q3D、M7

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