男性和女性大脑的性别差异体现在分子层面

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西北大学神经内分泌学家凯瑟琳·伍利（Catherine Woolley）及其团队在研究雌性小鼠的突触调节时遇到了一些难题。他们试图重复之前在雄性小鼠身上进行的实验，但研究人员很快意识到这是不可能的。

“从那时起，我开始认为大脑的性别差异可能非常重要，这不仅关乎我们如何理解大脑的运作机制，更关乎我们如何最大限度地利用科学造福医学，”伍利在2025年神经科学学会年会的主席特别讲座中说道。

多年来，神经科学家一直认为，由于雌性动物在发情周期中激素水平的波动，研究雌性动物会给实验带来过多的变异性。这导致神经科学研究存在一种偏见，研究人员一度几乎完全决定只使用雄性小鼠进行实验。然而，后续实验表明，雌性小鼠的动情周期并不会导致其变异性增加。事实上，2016年，美国国立卫生研究院（NIH）将雌性动物纳入临床前生物医学研究列为一项强制性要求。

在她的演讲中，伍利澄清了一些科学家和公众对大脑性别差异的误解，同时也强调了大脑在分子机制层面上存在的显著性别差异。她强调了在神经科学研究中同时纳入雄性和雌性动物的重要性，以及揭示大脑性别差异如何有助于开发更具靶向性的药物。

伍利解释说，一个常见的误解是，男性和女性的大脑大小不同，男性的大脑更大。当研究人员利用英国生物银行中超过50万人的脑容量结构磁共振成像数据直接探究这个问题时，他们发现男性和女性的脑容量差异相当大：36%的情况下男性脑容量更大，29%的情况下女性脑容量更大。校正总脑容量后，男性和女性脑容量的差异非常小。

为了更详细地了解大脑，爱丁堡大学的研究人员分析了英国生物银行数据的一个子集，并重点关注了四个脑区：海马体、伏隔核、杏仁核和尾状核。在校正个体脑容量差异后，研究人员发现，基于性别，海马体的大小没有差异，女性的伏隔核略大，男性的杏仁核略大，而尾状核的大小没有差异。特拉维夫大学的研究人员将这项分析更进一步，测量了116个不同脑区的体积，结果表明，不同性别的大脑区域大小存在显著差异。

“绝大多数人的大脑都是镶嵌式的。也就是说，它们是由不成比例的较大脑区和不成比例的较小脑区混合而成的，”伍利说道。“这种大脑的镶嵌性，加上脑区体积的大量重叠，我认为确实削弱了，或者至少挑战了男女大脑二元对立的概念。”

伍利表示，虽然整体结构差异可能很小，但分子机制层面的性别差异则意义重大。她和她的团队特别关注雌激素，雌激素在海马体中发挥着神经甾醇的作用。他们尤其感兴趣的是雌激素在揭示大脑中“潜在”性别差异方面的作用：即男性和女性的某个过程结果相同，但其机制不同。

“这些潜在的性别差异很有意思，因为表面上看，雄性和雌性似乎完全相同，只有通过某种干预才能揭示它们之间的差异。”

研究团队探究了雌二醇（一种雌激素）如何影响雄性和雌性小鼠海马体的突触传递。他们发现，雌二醇治疗导致雄性和雌性小鼠突触前和突触后末端的突触强度均有所增强。

“当我们思考介导这些效应的雌激素受体时，事情就变得更有趣了，”伍利说道。“在海马体中，有三种雌激素受体可能参与其中，每种受体都可以被选择性激动剂单独激活。”

事实上，当他们分别评估雄性和雌性小鼠的每种雌激素受体时，他们发现每种受体在同一性别内部

以及不同性别之间都表现出不同的作用。

“在正常情况下，这会产生什么影响尚不明确，因为雌二醇本身似乎对男性和女性的影响相同，但如果进行一些干预，例如使用一种影响其中一方的药物，这一点就很重要了。”

“目前尚不清楚这在正常情况下会产生什么影响，因为雌二醇本身似乎在男性和女性身上具有相同的效果，但如果进行一些干预，例如使用某种药物选择性地影响这些受体之一，那么这种情况就会变得很重要，”伍利说道。“当某个受体参与潜在的性别差异时，操纵该受体可能会在男性和女性身上产生不同的效果，这种想法并非仅仅是假设。”

为了消除另一个常见的误解，伍利重点阐述了激素在男性和女性大脑中的作用。她承认，通常情况下，激素（例如调节月经周期的激素）确实对女性大脑很重要，但她补充说：“激素对男性也很重要。”

她重点介绍了一项由加州大学圣巴巴拉分校的艾米莉·雅各布斯及其团队进行的研究。在这项研究中，研究人员在一个月的时间里，每天早上、晚上或早晚都对一名男性受试者进行血液、唾液和脑成像检测。通过这种密集采样的方法，他们发现，睾酮和皮质醇等激素的水平不仅在一天中波动（早上高于晚上），而且不同脑区的体积也在一天中发生变化。

“我希望大家记住的是，男性也有激素，而且激素对男性也很重要，就像它们对女性也很重要一样。我认为，随着神经科学越来越多地开展动物整体实验，这一点尤其值得我们牢记，”伍利说道。“完整的生物体拥有完整的生理机能，包括激素。”

在演讲的最后，伍利直接对在场的年轻神经科学家们说，希望他们能够改变神经科学研究的现状，养成在研究中使用男性和女性样本的习惯。

“这将揭示大脑中突触和其他形式调节的新模式，并将增强和拓展药物开发和其他疗法的机会，”她说道。“通过这种方式，你们将有助于确保我们最大限度地发挥科学对医学的益处。”

作者：Stephanie DeMarco, PhD

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