从不吸烟，为什么也会得肺癌？

最近我参加了「鼓5人生」肺癌关爱项目的专家对话直播，有幸与华西医院肺癌中心的周清华教授进行了一场关于肺癌防治的对谈。从筛查应该从何时开始、肺结节到底该不该切，到微创手术的真相、晚期患者是否还有手术机会，相信你读完后，会对如何应对肺癌，有更清晰的思路。

菠萝：对于普通人，到什么年龄应该考虑做肺癌的筛查？

周清华教授：肺癌筛查有两种：一种是队列筛查，一种是机会筛查。

队列筛查主要面向患肺癌的高风险人群，比如年龄在45岁以上、有超过20年吸烟史、有肿瘤家族史、有慢性肺部疾病，或者从事某些特定职业的人。像过去云南锡矿的矿工、长期做汽车喷漆的油漆工人、还有在通风不良环境下工作的厨师，这些职业长期接触致癌物时间长，患肺癌的风险比普通人高很多。还有一些生活在特定地区的人，比如过去云南宣威的居民，因为历史上长期使用没有烟囱的煤炉，室内空气污染极其严重，肺癌发病率曾非常高。对于这些高风险人群，建议每年积极进行筛查。这样做不仅能早期发现肺癌，也可以通过在社会层引发关注，推动改善工作防护和生活环境，比如给油漆工配防护面罩，给厨房加装强力抽油烟机等。

机会筛查，也就是常规体检，到了一定年龄确实应该做，比如40岁以上，也应该每年做一次低剂量螺旋CT检查。一般建议每年一次，不必过度频繁。年龄太小的群体则通常没必要。

需要特别注意的是，如果丈夫吸烟，妻子应当更早开始筛查，因为二手烟的影响不容忽视。研究显示，丈夫吸烟的妻子，其肺癌发病率明显高于丈夫不吸烟的女性。丈夫吸烟量越大、共同生活时间越长，妻子患肺癌的风险就越高。总体来看，在中国，约70%的肺癌可归因于吸烟。

除了吸烟，汽车尾气也是重要致病因素，其中的PM2.5早在2011年就被世界卫生组织列为一类致癌物。

总而言之，定期筛查非常重要，它能帮助发现更多早期肺癌。20年前，在门诊就诊，并被诊断为肺癌的病人，只有5%-7%的患者是早期（I期）肺癌，绝大多数已属中晚期；而如今，得益于筛查普及，早期肺癌的比例已有显著提升。

菠萝：早期的变多了，这是个好的事情。

周清华教授：因为早治可以手术，I期肺癌手术后有90%的长期生存，而如果到了晚期就不是这个概念了。

菠萝：为什么好多不吸烟的人也会得肺癌？

周清华教授：主动吸烟是患肺癌的首要因素，大约有70%的肺癌与主动吸烟有关。其次，二手烟——公共场所吸烟会危害公众健康，而在家里，丈夫吸烟对妻子和孩子的影响同样很大。除了这些，女性还有一些额外的、还没有完全搞清楚的风险因素，比如内分泌方面的问题、长期接触厨房油烟，还有一些目前还不明确的特殊病毒感染。此外，汽车尾气、公共场所的雾霾也都是风险来源。像2011年那时候，华北、东北地区几乎一个月里有二十多天都是雾霾天气，空气里的 PM2.5浓度非常高，甚至能见度不到20—30米，也是导致肺癌的重要原因。

这里要强调一下，雾和霾是两回事。雾是水汽，而霾则是空气中漂浮的颗粒物，比如 PM2.5、PM5、PM10。其中危害最大的就是 PM2.5，因为颗粒最小，能随着呼吸进入肺部，甚至进入肺泡细胞、血液和毛细血管里。

另外，并不是所有吸烟的人都会得肺癌，整体比例大概在 5% 左右。这背后有一个重要原因：烟草（以及 PM2.5 等其他致癌因素）本质上是“间接致癌物”。它们进入人体后，需要“转化”成直接导致癌变的致癌剂，而这个转化效率跟每个人的基因背景有关。更关键的是分解酶，也叫二相酶。如果致癌物被转化后，分解酶功能正常，大部分有害致癌物质能被分解掉，患癌风险就低一些；如果二相酶基因先天缺失或者后天突变，导致基因不能编码正常的二相酶功能蛋白，就失去了分解致癌物质的功能，就更容易导致细胞癌变。

不过，这个过程非常漫长。从接触致癌物到真正发生癌变，大概需要 10～20 年。而癌变之后，从一个癌细胞变成两个、再变成四个的，不同肿瘤增长速度不一样：非小细胞肺癌大概 3～4 个月分裂一次，小细胞肺癌则只要 26～30 天。总体来说，一个非小细胞肺癌癌细胞要长到 1 公分大小，大约需要 40 次分裂，也就是差不多 10 年左右。但一旦到了 1 公分以后，增长速度就会明显加快，如果完全不干预，一般 2 年左右就可能危及生命。

是否会得肺癌，还跟遗传缺陷和免疫功能有关。如果免疫系统健康、功能完整，它能及时监测并清除异常细胞或者癌变的细胞；但如果免疫功能不好，癌细胞就会持续生长，而且越长免疫越耗竭。我们知道，肿瘤本身也会产生“免疫逃逸”。

因此，不吸烟是最好的选择。中国吸烟人口约占全球35%以上，而中国肺癌发病率和死亡率分别占全球的44.77%与42.78%（2020年数据），这进一步凸显了烟草控制的紧迫性。

菠萝：如果我们去做筛查发现了结节，要不要切？您会建议大家要考虑哪些因素？

周清华教授：肺结节很多是既往感染留下的，比如肺结核或其他炎症。此外，一些职业如长期接触粉尘，也容易在肺部形成多发结节。首先要明确一点：并非所有肺结节都是肺癌，也并非发现结节就需要手术——实际上绝大部分结节是良性的，不需要处理，只有一小部分属于恶性。

为什么这些年肺癌这么多，发病率增长这么快？一方面，与筛查体检的普及密切相关；另一方面，也存在一定程度的过度诊疗。有些小结节（尤其是那些惰性的、软组织成分少的磨玻璃结节）可能终身无需治疗，但是大家现在一听到磨玻璃结节就非常恐慌，认为它是最恶性的，其实不是，实性的结节才是更恶性的。所谓磨玻璃结节，是指在含气的肺组织中夹杂少量软组织成分，CT图像呈磨玻璃样；而实性结节中的肿瘤细胞比例要高得多，且通常发展更快。

当然，结节的发展速度也与病理类型有关。例如，腺癌通常进展相对较快，尤其是其中微乳头比例高或分化差的亚型。因此，该不该做手术不能只看结节大小，而要做多方面的评估：包括结节的密度、边缘形态、与周围组织（尤其是脏层胸膜和肺叶胸膜）的关系等多方面因素。

一般来说，我们建议8-10毫米以上的结节才考虑手术，但之前我有一位患者，他的结节只有5毫米大，我还是建议他做了手术。为什么呢？因为三维成像显示，这个结节虽然小，却长在肺的边缘，而且已经侵犯脏层胸膜。这就好比树根已经快长破土层，说明它有侵袭性生长的趋势，如果不处理，很可能很快突破胸膜、发生胸膜腔种植转移。所以即使它很小，也需要干预。

反过来，如果一个5毫米的结节，密度很淡，形态也规则，长期观察下来大小、密度都没变化，那可能十年、二十年都不需要手术。所以关键是要动态观察，看它在随访中有没有发生改变——大小增不增、密度变不变实、边缘形态有没有恶化。不同情况，处理方式完全不同。

菠萝：肺癌应该如何预防呢？

周清华教授：说到预防，我们通常讲三级预防，我在20年前提出一个“四级预防”的概念。

传统的一级预防是病因预防，这是最重要的。比如吸烟的人要戒烟，不吸烟的人千万不要开始吸烟，这能大幅降低肺癌发病率。特殊职业人群要做好防护，如果家族中有多代肺癌病史的人更不能吸烟，这类人应该每年体检。从事粉尘、油漆化学、井下作业等工作时，一定要做好防护。在厨房接触油烟时，要戴好口罩，并打开抽油烟机。

二级预防是早期诊断。通过筛查早期发现肺癌至关重要，因为早期肺癌经过外科治疗，五年生存率可以达到90%以上，而到了晚期则很低。

三级预防是早期治疗。确诊后要听从医生的建议。如果是肺癌，该手术就应及时手术；有些患者需要先进行术前治疗，再手术。手术治疗是多学科全程管理中的关键环节，肺癌的治疗需要在不同阶段，根据具体情况采用不同的方法。比如对于局部晚期患者，可能要先做术前新辅助治疗，达到条件后毫不犹豫地进行手术，术后再做辅助治疗，不能拖到病情进展了再处理，那样效果就不好了。

现在和未来应该能做到的分子预防，我称之为“四级预防”。之前提到，不是每个吸烟的人都会得肺癌，这与个体肺癌易感基因有关。这种遗传背景可以通过分子检测发现。此外，吸烟本身可能导致驱动基因的改变，如果检测到这些改变，就必须戒烟，否则真的可能患上肺癌。未来，我们可以通过更早期的肺癌易感基因检测诊断患肺癌的易感性，识别出哪些人群容易患肺癌，以及他们与哪些特定致癌物相关。例如，如果我检测出携带吸烟易感基因，那我就绝对不能吸烟。致癌因素很多，我们可以从这些方面进行更有针对性的分子层面的预防。

菠萝：如果是中晚期或者晚期的肺癌，是不是就不能手术了？

周清华教授：不完全是这样，肺癌治疗是一个多学科的综合治疗过程，肺癌是需要一个全程化管理的疾病，不是单靠一把手术刀，也不是仅靠一种药物或一种方法就能解决的。它必须依靠多学科团队，针对不同的个体、不同时间点进行个性化多学科综合治疗。

这种个性化治疗，需要在疾病的不同阶段、针对不同部位的情况，综合运用各种手段。从筛查、早诊，到临床诊断、治疗、预后和康复，整个决策过程都越来越依赖分子标志物作为指导，也就是基于个体的分子分型和分级。

即使是晚期肺癌，包括IV期患者，也有很多是可以接受手术的。例如，昨天我门诊看到一位脑转移、颅内压增高的患者，他肺部的肿瘤也属于III期。我们在给他化疗的同时，切除了脑部转移灶，之后补充了全脑放疗。同时，他的驱动基因检测结果出来显示阳性，随即加上了靶向治疗。靶向治疗稳定病情后，我们再他进行肺部原发灶的手术。

再比如，我在90年代治疗过一位IV期伴有胸水的小细胞肺癌患者，通过分阶段给予不同治疗，获得了长期生存，现在还活得好好的。所以，并非所有中晚期或晚期肺癌都不能手术。对于一部分晚期患者，包括有脑转移的，如果能在正确的时间点，运用恰当的综合手段控制病情、创造手术条件，那么就应该毫不犹豫地抓住手术机会。

总的来说，大约80%-90%的晚期肺癌患者确实不适合直接手术，但其中仍有一部分可以通过综合治疗创造手术条件。一旦成功手术，患者通常会从中获得显著的生存获益。

对于晚期肺癌患者，我们会努力创造条件让他们获得手术的机会。现在可用的方法很多：例如驱动基因阳性的患者，可先接受术前新辅助靶向治疗，待肿瘤缩小后再争取手术。不过，不同基因突变类型对应的治疗策略也有所差异。以ALK融合为例，若仅为单纯ALK融合而无其他共存突变，患者平均无进展生存期约为10个月，因此通常在使用靶向药5-6个月后考虑手术；若同时伴有TP53等其他突变，无进展生存期可能缩短至3个多月，此时手术时机需提前至4个月内，并且这类患者耐药后可能出现病情快速进展。

所以对于不同的个体，要基于分子分期、分子分型的个体化多学科综合治疗，不是外科医生一个人能解决问题，先要请内科医生做术前治疗，共同讨论后决定手术时机，术后再由内科医生协助管理、康复及后续治疗。对于早期肺癌，Ⅰ期，手术通常是首选；Ⅱ期，则需区分腺癌、鳞癌等类型，而小细胞肺癌一般需先进行新辅助治疗。

因此，肺癌的治疗需综合考虑分期、病理类型、驱动基因状态及其共存突变等因素。同样是驱动基因阳性，是否伴有其他突变、术前术后策略都可能不同；此外，能否检测到微小残留病灶（MRD）或循环肿瘤细胞（CTC）也会影响分期判断与治疗选择——例如临床诊断为Ⅰ期的患者，若CTC检测为阳性，其实际上分子分期缺失Ⅳ期，治疗自然不同。个体差异也很大，同样是驱动基因阳性，同样一个靶点，张三治疗1年没耐药，李四可能3个月就耐药，甚至爆发进展。

正因为存在以上种种差异，肺癌治疗必须是个体化的多学科综合治疗，不是一个医生、一个手段可以完成的，需要整合各种相关的手段，在恰当的时间、恰当的空间，以恰当的方法，用于恰当的个体身上。现在这些生存超过二三十年的病例，正是多种治疗手段科学结合、精准运用的结果。

菠萝：我看见过你编写的教材，国内著名肿瘤学创始人之一的孙燕教授在30年前给该书作绪时写到：“有人可能认为该书的内容和讨论有些“超前”，但是我认为这代表了当代对肺癌积极治疗的态度和未来方向。

周清华教授：我是在1989年提出来“肺癌个体化多学科综合治疗”概念，1991年正式写到我们自己编写的教科书里，1993年正式出版专著。基于分子分期、分子分型的“个体化”多学科综合治疗。

菠萝：我记得早些年其实外科就是管开刀，内科就管用药。

周清华教授：如果这样的话就不是一个好的外科医生。外科医生必须广泛掌握影像学、病理学、分子生物学乃至心血管等相关知识——知识面越宽广，对你的成长和专业发展就越有利。

例如，面对一位70岁和一位50岁的患者，手术风险评估完全不同；患者是否合并其他疾病，也会直接影响风险判断。这些都需要医生具备全面的临床知识。就连使用抗生素也不例外：哪些抗生素可能影响凝血功能、增加出血风险，医生都必须清楚。

我应该是国内医生里最早把分子生物学技术应用到肺癌研究中的，1989年我们就发表了相关论文，如今，自动化下一代测序（NGS）已经普及，但在那个年代，我们率先应用玻璃板测序的方法检测基因突变，并报道了肺癌中P53突变、RB突变等分子事件，为后续研究打下了基础。

因为我年轻时觉得肺癌的问题太多了，因此我认为必须深入实验室去找答案，然后回到临床解决临床问题。

菠萝：现在每位到您那里就诊的患者，是否都会接受多学科会诊？

周清华教授：我们肺癌中心一直是这样做的。实际上，我从1989年就开始推动这项工作了——那时我会主动邀请放疗科、化疗科、影像科、病理科的专家，后来还包括分子生物学专家，一起讨论患者的病情。这么做的主要目的，其实是我自己可以向各位专家学习。影像科专家读片能力比我强，跟着他们我能提升影像判读水平；病理科专家那里，我甚至一起看切片学习；化疗专家教我如何用药、如何防治副作用；放疗的靶区勾画和放射生物学，我也主动去学。我还曾通读苏州大学医学院放疗与放射生物学专业的所有本科及研究生教材。

只有不断拓宽自己的基础知识面，才能更全面地理解疾病、更好地帮助患者。多学科协作的本质，就是在合作中向彼此学习，提高我们医生为患者服务的能力。

菠萝：现在提到微创手术，现在有打一个孔、两个孔、三个孔的，是不是越少越好？是不是“微创不开胸作肺癌手术”？

周清华教授：确实，现在很多患者来找我时都会说：“周教授，您一定要给我做“微创肺癌手术”，“微创”是不开胸的。有一次我问一位患者是学什么专业的，他说是学医的。我开玩笑说那你真是“白学医了”。

微创其实是一个理念和术语，而不是某一种手术方式，指的是通过更小的切口和更轻的手术创伤，让患者恢复得更快。

“肺癌微创手术”的英文全称为：“Video-assisted thoracic surgery”（视频辅助胸腔外科手术）。换句话说：就是一种采用视频技术辅助进行的胸腔开胸手术，通过在胸腔内插入摄像头和手术器械，使医生能够在屏幕上观察并操作，从而减少手术切口创伤和恢复时间）。因此，视频辅助胸腔外科手术只是开胸方式不同，把传统开胸的一个长的、大的切口变成了几个较短小的口，外型上更加美观。

“Video-assisted thoracic surgery”（视频辅助胸腔外科手术）有明确的局限性，并非适合所有患者。最适合的是肺功能较差、肿瘤位于肺周边部的周围型肺癌患者。而对于局部晚期、尤其需要清扫纵隔淋巴结，或淋巴结包膜不完整、伴有粘连，以及接受过新辅助化疗、靶向或免疫治疗的患者，胸腔镜手术就可能受限。因为它较难实现整块切除——比如上纵隔第2、3、4、5组淋巴结，需要连同周围组织整体切除，尤其是跟血管鞘膜紧密的中心型肺癌，在腔镜下操作难度很大。毕竟医生是看着屏幕、通过器械间接操作，对某些复杂情况并不如直接视野下容易。

国内外都有数据显示，部分患者接受胸腔镜手术后，局部复发率（包括淋巴结复发和种植转移）比传统开胸手术更高一些。

我就有一个从英国回来的病人，婚前体检中发现了5毫米的结节，用达芬奇手术机器人做了切除，病理是原位癌（最早期的肺癌），但术后三个月胸膜腔出现了种植转移和局部复发。还有一位患者特意去某地做胸腔镜肿瘤切除，四个月后胸壁穿刺腔镜孔处复发，胸膜腔也有种植转移。

这些例子说明，腔镜外科和传统外科都有各自的优点、各自的缺点和各自的适应症，关键是要用到恰当的人、恰当的时间点。例如，对于曾接受过胸部手术、或有肺炎感染史导致胸腔粘连的患者，腔镜操作空间受限，不易像传统开胸那样清晰解剖。

因此，胸外科医生必须同时掌握传统和现代两种技术。现在全球有一个值得警惕的现象：很多年轻医生只学过腔镜，十多年来从未见过或参与过传统开胸手术，到了必须开胸时反而不会做了。

菠萝：所以任何技术或疗法都有其适用范围，它们都是医生手中的工具，没有绝对的优劣之分。

周清华教授：是的，每种方法都有其独特价值。放疗有放疗的适应证，其他手段替代不了；化疗有化疗的优势；靶向治疗也有它的长处。

现在人们常说“去化疗”，但现实中很难完全去掉化疗——因为只有肺腺癌才存在驱动基因阳性，而肺腺癌也又仅占40%–50%携带有驱动基因阳性。换算下来，所有肺癌患者中仅约20%–25%适合靶向治疗，大多数人仍需要化疗。有些患者即使接受了靶向治疗，耐药后仍需要化疗。因此，每一种治疗手段都有其明确的适应证和用途，不存在谁完全替代谁。

菠萝：很多人确实挺怕化疗，但是要根据不同的情况开展治疗，有时候还需要化疗、靶向联用。

周清华教授：联合治疗的效果优于单药，这已被很多研究证实。我们自己也很很多病例能说明问题：我太太的亲戚初诊时已是双肺转移，伴有纵隔、颈部淋巴结转移，以及骶椎、肝脏和骨盆转移，左侧股骨颈几乎发生病理性骨折。我们为他制定了化疗联用靶向治疗的方案，同时针对左侧股骨颈进行放疗。做了三个周期治疗后，肿瘤明显缓解，我们紧接着进行了手术，术后又对骨盆、骶椎和肝脏的残余病灶做了放疗。来的时候是坐着轮椅的，现在已经无瘤生存两年，完全与正常人一样。

菠萝：这个例子也说明，无论是手术技术、各类药物还是放疗，在您这里都是可整合的选项。

周清华教授：这就是多学科综合治疗的意义，发挥每个学科的优势、长处，整合起来就能实现“1+1>2，甚至2+2>4”。

菠萝：您在临床上是否遇到过那种本该先做新辅助或综合治疗，却坚持要求直接手术的患者？

周清华教授：确实有。但只要解释清楚，患者通常都能理解。

先行新辅助治疗可以提高肿瘤的完全切除率，并清除血液中的微转移灶。

我们在上世纪90年代开展过一项基于分子分期的随机对照研究，2000年，在世界肺癌大会上做了术后10年的生存随访结果报告。新辅助治疗组患者新辅助化疗后循环肿瘤细胞的阳性率从23%左右降至7%，说明治疗确实杀伤了癌细胞。与对照组相比，这组患者术后3、5、10年生存率也显著提高了。

菠萝：有患者会担心，做新辅助会不会耽误做手术的时间？会不会做新辅助以后手术变得更复杂了？

周清华教授：两个可能都有，但通常是利大于弊。

新辅助治疗主要适用于局部晚期患者，早期患者并不需要。它的好处在于能使肿瘤和淋巴结降期，更重要的是能消灭微转移灶，从而提高手术的完全切除率。治疗时长很关键——通常两到三个周期即可，一般不会超过两三个月，不影响手术时机。除非个别病例出现爆发进展。

当然，新辅助治疗后手术难度确实可能增加，尤其是治疗时间长、疗效好的患者，因为肿瘤区域可能出现纤维化，解剖会更困难。因此，把握好治疗的时间窗口非常重要。例如，三个月的靶向治疗与六个月相比，疗效差异不大，但后者可能显著增加手术难度和并发症风险。化疗也可能影响骨髓和免疫功能，所以周期数并非越多越好。

该在哪个时间点切入外科很重要，做好了只有好处，没有坏处。也有很多研究证明了这一点，比如在80年代末到90年代那10年做了新辅助治疗的患者，1年、3年、5年的生存率比直接做手术的要高得多。

术后辅助治疗则是另一回事：手术已切除了主体肿瘤，术后辅助治疗是为了杀死用传统方法难于检测到的残余癌细胞。治疗的目标和策略也与术前有所不同。

菠萝：做完手术以后该怎么恢复抵抗力？

周清华教授：抵抗力恢复的快慢受多种因素影响。首先，与疾病分期有关——越晚期的患者，整体免疫功能往往越差；年龄越大，恢复能力也通常越弱。其次，术中麻醉的影响也很关键：麻醉是否平稳、是否使用缩血管药物、呼吸是否稳定等，都会左右恢复进程。术后是否出现并发症，同样会影响恢复速度。

作为医生，我们需要关注每个环节。比如有时候要与麻醉医生沟通，尽可能减少药物对机体的干扰。如果术中能避免使用升压药等，患者术后恢复通常会快得多。我们曾为一位合并巨大肿瘤的患者进行右肺中上叶肺叶切除加上腔静脉切除人工血管置换的患者，术中未使用缩血管药物，术后乳酸值仅1.0，七天就出院了，如今他已完全恢复，像正常人一样工作5年多了。

患者的配合也极为重要。比如做了手术，气管插了管，呼吸道分泌物会增多，如果患者自己不主动咳嗽排痰，就容易引发肺部感染，影响恢复。

术前的耐受性评估同样关键——如果手术超出患者承受范围，恢复自然会受影响。总的来说，恢复是医生、患者、家属及护理团队共同协作的结果，涉及手术平稳度、出血量、营养支持、早期锻炼等多个方面。

菠萝：如果有一天漏吃了靶向药，会有严重问题吗？

周清华教授：偶尔漏服甚至连续漏服五天，通常不会有影响，因为术后辅助靶向治疗的目的在于控制微转移，而非抗肿瘤。如果患者副作用太大了，也可以暂停一至两周，一般不影响整体疗效。

菠萝：肺癌术后如何预防感染？

周清华教授：感染的类型很多，如肺部感染、切口感染等。预防术后感染的关键在于围手术期的系统化处理与患者的主动配合。例如，鼓励患者早下床、主动咳嗽排痰、进行深呼吸锻炼，促进肺复张、早日拔除引流管，就可以减少和避免呼吸道和肺上的感染。

切口感染的影响因素也很多，跟免疫功能、手术创伤大小、无菌操作技术都有关系。现有的缝合材料存在一定的线头反应，很多患者术后会出现“排线头”现象，这并非感染，属于局部问题。

整体而言，感染术后预防是一项需要多方协作的工作：医护人员负责规范操作、护理与指导；麻醉医生需维持术中稳态；患者与家属则要通过加强营养、积极配合康复锻炼来提升自身抵抗力。只有各方共同尽责，才能最大程度避免术后感染。

菠萝：最后，请您给正在和肺癌抗争的患者和家属说句话吧~

周清华教授：祝所有朋友们远离烟草，获得健康。肺癌不可怕，肺癌可以预防，可以治疗，也可以治好，大家要有信心！

*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。