从“基因魔法”到临床现实——核酸药物研究与开发

当mRNA疫苗在新冠疫情中一战成名，核酸药物（nucleic acid drug）正式走进大众视野。其实，早在1990年科学家就首次把体外合成的mRNA注射到小鼠肌肉并检测到蛋白表达，奠定了“用核酸治病”的理论基础。三十余年后，全球已有20余款核酸药物上市，300多种核酸药物处于临床研发阶段，覆盖罕见病、肿瘤、感染性疾病、心血管疾病等领域，成为继小分子药物和抗体药物之后的“第三波药物浪潮”。

与小分子药物和抗体药物相比，核酸药物不仅能够通过调控蛋白质来控制或治疗疾病，还可以与另外两种核心生物分子——脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）发生相互作用，从而能够从多个角度抑制疾病的发展。

按作用机制和分子大小，核酸药物可分为几大阵营。

1、小分子核苷类似物：代表如抗病毒领域的“老大哥”——替诺福韦、恩替卡韦，通过“冒充”天然核苷干扰病毒复制。

2、小核酸药物：包括反义寡核苷酸（ASO）、siRNA、miRNA、NamiRNA、saRNA等，像“精准制导导弹”一样靶向降解或激活特定mRNA，从而下调或上调蛋白表达。

3、mRNA疗法：与 DNA 药物相比，mRNA 不需要进入细胞核发挥作用，避免了对细胞基因组的插入突变，因而具有更高的生物安全性；与传统蛋白质/肽药物相比，mRNA 能够持续翻译成蛋白质/肽，在治疗需要长期稳定表达蛋白质的疾病方面具有更显著的效果。

4、tRNA疗法：该方法不仅能促进 mRNA 通过翻译产生正常的蛋白质发挥治疗功能，也可以增强 mRNA 的稳定性，从而提高正常蛋白质的丰度。目前已有多家生物公司基于 tRNA 疗法针对多种罕见性遗传病等疾病开展研究。

“多

花”

1、罕见病：全球首款siRNA药物Patisiran让“淀粉人”（ATTR淀粉样变性）患者平均血清TTR蛋白下降80%以上；我国启夏解码生物公司正专注于利用工程化tRNA-酶治疗由无义突变引起的肌肉营养不良和癌症。

2、肿瘤：saRNA药物MTL-CEBPA通过激活抑癌基因

CEBPA

3、感染病：mRNA疫苗在新型冠状病毒引起的COVID-19感染方面显示出强大的优势。该技术还可用于对抗包括疟疾、呼吸道合胞病毒、HIV感染等在内的其他多种病原体感染。

4、心血管疾病：礼来公司的Lepodisiran 是一种针对脂蛋白的 siRNA 药物，用于治疗脂蛋白升高的动脉粥样硬化或心血管事件风险的患者，已经启动了含12500 例患者的Ⅲ期临床试验。

“三

卡”

1、RNA 分子稳定性，易引起免疫反应：相比于传统的化学药物，RNA 分子较不稳定。当外源性的 RNA 进入体内后，容易被核酸内/外切酶和碱性化合物水解，并且容易被肾脏清除，其半衰期较短。另外，外源性 RNA 诱导的免疫反应是临床转化的另一个主要障碍。外源核酸易被Toll样受体“误报军情”，引发炎症反应。

解决方法：化学修饰提高RNA 的稳定性并降低免疫原性。对 RNA 进行化学修饰可保护 RNA 的核糖-磷酸骨架不被核酸酶降解，延长 RNA 半衰期，降低脱靶效应并改善细胞摄取量。

2、递送系统的多样性不足，靶向性欠缺：RNA 递送系统在临床转化中最关键的挑战是需要克服若干生物屏障。RNA递送载体，必须能够有效装载和保护RNA免受核酸酶的降解、延长体内血液循环、促进RNA 在特定组织中积累、增强细胞内化、避免胞内溶酶体降解，并且以合适的速率在胞内释放 RNA。

解决方法：使用生物相容性更好、免疫 原性更低的材料，如脂质体、聚合物或多肽纳米颗粒等；人工智能目前被逐步探索用于递送系统配方的优化设计中，已经取得了一定的进展。

3、RNA 原料产能不足：目前 RNA 的合成方式主要采用固相合成方法，生产过程中的耦合效率、纯化和质控等都是挑战。另外，固相合成是一个线性延长过程，在长寡聚物的可扩展性和纯度方面存在限制，因此亟须一种可大规模生产、具有时间和经济效益的新 RNA 合成技术。

解决方法：目前，RNA 合成技术已经出现了有机化学向生物合成法转变的趋势，通过生物合成的方法来获得 RNA 原料有可能是未来生产的发展趋势。

“星

海”

RNA 化学修饰和递送载体技术的突破，解决了核酸药物产业化瓶颈问题。核酸药物逐渐成为多家制药公司研发热点，国际巨头领跑，国内多家企业成长迅速。国外顶级核酸药物研发公司如 Moderna、Ionis、Arrowhead、BioNTech、Alnylam和 Sirnaomics 等针对多种疾病进行了药物研发。尽管国内核酸药物起步较晚，但近些年多家公司发展迅速，主要以瑞博生物、药明康德、锐博生物、吉玛基因、中美瑞康和斯微生物等企业为主。

据机构预测，全球小核酸药物市场规模将在2025年突破百亿美元，而mRNA疗法更被视为“未来十年的黄金赛道”。随着技术的不断进步和市场的逐步成熟，核酸药物有望涵盖更广的适应证，在未来的医药领域中占据重要地位，展现出巨大的市场潜力。

ISBN:978-7-03-080522-5

本书围绕核酸药物，系统介绍了其研究进展及应用前景。内容涵盖核酸药物分类、研究进展、合成和检测技术及递送载体等多方面，共分为11 章，分别为：核酸药物分类及作用原理、ASO 药物、siRNA 药物、Aptamer药物、mRNA 药物和疫苗、其他临床在研核酸药物、核酸药物开发策略、核酸药物合成技术、核酸药物检测技术、核酸药物的递送系统和核酸药物的挑战与展望。本书可以帮助读者了解多种核酸的治疗方法、临床研究进展，以及面临的挑战，并且有助于研究人员针对各种疾病制定有效的核酸治疗方法。

本文摘编自《核酸药物研究与开发》（骞爱荣 田野 邓旭东 主编）一书，有删减，标题为编者所加。如有疑问可联系责任编辑：李悦，liyue@mail.sciencep.com，010-64000637。

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