上海
近日，湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院与湖南省人民医院（湖南师范大学附属第一医院）研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“POU2F1 Promotes Chemoresistance in Colorectal Cancer Cells via Attenuates the MDR2 Degradation Mediated by PPP1R11 Lactylation”，本研究揭示了关键角色——POU2F1，这是一种已知能推动肿瘤进展的转录因子。研究人员发现这种癌基因在化疗耐药性结直肠癌中显著过表达，通过抑制 MDR2 蛋白的降解来破坏治疗效果。本研究结果凸显了 POU2F1 在化疗耐药性以及调节蛋白质乳酰化方面的能力。此外，本研究工作将乳酰化与 POU2F1 对化疗耐药性的精细调节联系起来，从而拓宽了目前对 POU2F1 生物功能以及靶基因调控机制的认识。
结直肠癌化疗：肿瘤微环境“助力”耐药性成治疗难题
01
化疗仍是中晚期结直肠癌（CRC）和转移性复发的主要治疗方法，在多种癌症类型中均显示出显著的临床疗效。然而，其疗效往往因化疗耐药性而受限，这是包括 CRC 在内的恶性肿瘤面临的一个重大挑战。肿瘤微环境（TME）是一个由促肿瘤和抗肿瘤因素构成的复杂生态系统，在决定治疗效果方面发挥着关键作用。在 TME 中，趋化因子、促炎细胞因子、生长因子和代谢调节剂对 CRC 的化疗耐药性起着至关重要的作用。化疗耐药性，尤其是在联合治疗中，已成为癌症研究的一个关键焦点。
POU2F1通过抑制PP1R11介导的MDR2泛素化赋予耐药性
02
先前的研究表明，PPP1R11 会诱导结直肠癌细胞中 MDR2 发生泛素化，而 POU2F1 过表达会抑制 PPP1R11 的表达。为了探究 POU2F1 介导的 PPP1R11 下调是否会导致 MDR2 泛素化以及化疗耐药性，研究人员开展了一系列实验。体外分析显示，PPP1R11 过表达可抵消 POU2F1 对 MDR2 在 K413 和 K538 位点泛素化的抑制作用，而 PPP1R11 沉默则增强了这种抑制作用。此外，PPP1R11 过表达可降低 POU2F1 过表达的结直肠癌细胞的增殖，并恢复了这些细胞对奥沙利铂和伊立替康的化疗敏感性。值得注意的是，研究人员进行了体内实验，Kaplan-Meier 分析显示，HCT116-POU2F1 小鼠的总生存期显著缩短，但 PPP1R11 共表达延长了生存期。HCT116-POU2F1 小鼠的肿瘤生长速度和重量增加，而 PPP1R11 过表达则减轻了这些影响。此外，MDR2 表达的免疫组化分析结果与这些观察结果一致。
POU2F1 在体内和体外均能减弱 PPP1R11 介导的 MDR2 在 K413 和 K538 位点的泛素化
这些结果共同表明，POU2F1 减少了 PPP1R11 介导的 MDR2 泛素化，从而促进了结直肠癌的化疗耐药性。
结论
03
总之，本研究揭示了 POU2F1 是 MDR2 泛素化和降解的新调节因子，阐明了 POU2F1-MCT4-PPP1R11 乳酰化轴是控制 MDR2 稳态的关键机制。这些发现不仅为通过抑制 POU2F1 来克服化疗耐药性提供了新的治疗靶点，而且为优化针对结直肠癌化疗耐药性的靶向干预策略提供了重要见解。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522316
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