北京
肝损伤是临床常见的一种肝脏疾病，严重者可发展为急性肝衰竭甚至死亡。对乙酰氨基酚（APAP）过量是急性肝损伤的主要原因之一，目前临床主要使用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗，但其治疗窗口窄，对晚期肝损伤患者效果有限。因此，开发新的高效治疗药物具有重要临床意义。
青蒿琥酯（Artesunate, ART）是青蒿素的衍生物，已获FDA批准用于治疗疟疾，近年来研究发现其还具有抗炎、抗肿瘤、调节代谢等多种药理活性。然而，ART在肝损伤中的作用及分子机制尚不明确。
2026年2月28日，动物科学学院张嘉保/袁宝教授课题组联合动物医学学院李心慰教授在《Advanced Science》期刊（中科院一区TOP期刊）发表了题为“Artesunate Ameliorates APAP-induced Liver Injury by Promoting NEDD4L-Mediated Ubiquitination and Degradation of TXNIP”的研究成果。该研究揭示ART能够直接结合E3泛素连接酶NEDD4L，增强其与底物TXNIP的相互作用，促进TXNIP泛素化降解，从而减轻APAP诱导的急性肝损伤。
研究团队通过蛋白质组学分析发现，ART处理后小鼠肝脏中TXNIP蛋白水平显著下调。进一步实验证实，ART不影响Txnip 的mRNA水平，而是通过泛素-蛋白酶体途径促进TXNIP蛋白降解。通过免疫沉淀联合质谱分析，筛选出与TXNIP相互作用的E3泛素连接酶NEDD4L。细胞和动物水平实验表明，ART增强了NEDD4L与TXNIP的结合，促进TXNIP泛素化；而敲除或敲低NEDD4L则消除了ART诱导的TXNIP降解及其肝保护作用。
机制上，通过CETSA、DARTS、SPR及分子动力学模拟等技术，研究团队证实ART直接结合于NEDD4L的HECT结构域中的LYS653和ASP837残基。该结合增强了NEDD4L的稳定性，并促进其与TXNIP的相互作用。功能上，在APAP诱导的肝损伤小鼠模型中，ART显著降低血清转氨酶水平、减轻肝细胞坏死和凋亡、抑制炎症反应，即使在APAP过量10小时后给药仍能显著提高小鼠生存率。而肝脏特异性过表达TXNIP或敲除NEDD4L均消除了ART的保护效应，进一步确证了NEDD4L-TXNIP轴的关键作用。
该研究不仅揭示了ART改善肝损伤的新机制，还为肝损伤治疗提供了潜在的新方法。ART作为临床已广泛使用的药物，具有较好的安全性，有望被重新定位用于肝损伤的临床治疗。同时，本研究发现的NEDD4L-TXNIP调控轴也为相关疾病的药物研发提供了新思路。
吉林大学动物科学学院鼎新博士后张哲、博士生张洪毅和博士生郭海祥为本文共同第一作者，动物科学学院袁宝教授、动物医学学院李心慰教授和动物科学学院郑毅老师为本文共同通讯作者。团队负责人张嘉保教授给本研究提供了重要指导。该研究得到了国家自然科学基金、中国博士后科学基金、吉林省科技发展计划等项目的资助。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521818
来源：吉大动科
编辑：吃一口小猫
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