【Chem. Eur. J. 】麻生明氧化反应最新进展，PMB醚直接氧化制备醛酮，条件温和，兼容各种保护基！

PMB是有机合成中最常用羟基保护基【】， PMB醚 传统制备醛酮必须分两步：1、脱保护，如用 DDQ、Li/NH₃、TFA 释放羟基；2、化学计量氧化，TPAP/NMO、PCC、DMSO、DMP、IBX 等试剂氧化为羰基。此类方法原子经济性差、试剂有毒有害、废液多、不绿色。已有的PMB氧化方法只能把 PMB 醚氧化到羧酸，无法停在醛酮【】；少数制备酮的案例：如DDQ/HNO₃ 仅单例、DDQ/TEMPO/TBN 需 100℃+0.3 MPa O₂，条件苛刻，醛酮易被过度氧化、手性中心易消旋，室温常压高选择性方法长期缺失。

2025年，麻生明院士课题组开发了一种在25℃条件下，以 九水合硝酸铁 /TEMPO为催化剂，高效、高选择性地将对甲氧基苄基（PMB）醚进行需氧氧化制备醛或酮的方法。该反应可兼容多种官能团，包括金刚烷基、醚基、炔基与烯基等。得益于反应条件的温和性，即使是带有易消旋 α- 手性中心、高敏感的光学活性醛类，也可由光学纯 PMB 醚转化得到，且过程不发生消旋。反应过程中，羟基上的其他保护基团均可保持完整。【 Chem. Eur. J. 2025, 31, e202404754； doi.org/10.1002/chem.202404754 】

反应条件优化

一级醇 PMB 醚：十二醇 PMB 醚 1a为模型底物，系统筛选催化剂、添加剂、溶剂、搅拌方式。

催化剂：必须同时用10 mol% Fe(NO₃)₃·9H₂O + 10 mol% TEMPO，缺一则完全不反应；Cu (NO₃)₂ 替代 Fe 盐几乎不反应。

添加剂：18 mol% KCl可显著提升速率与选择性，更高或更低用量均导致选择性下降。

溶剂：甲苯为最优；DCM、MeCN 主导过度氧化为羧酸；MTBE 选择性差、副产物多。

操作：催化剂预搅拌5min再投底物，可提升转化率与收率。

最优结果：25℃、O₂ 气球、20 h，醛 2a NMR 收率 71%，无羧酸 3a，原料回收 9%；放大分离收率达82%。

二级醇 PMB 醚：模板底物1y， 二级醇位阻更大，甲苯体系效率低，重新优化。溶剂更换为DCE，反应完全转化；无需 KCl 即可达到高收率。

最优条件：10 mol% Fe (NO₃)₃・9H₂O、10 mol% TEMPO、DCE、25℃、O₂ 气球。

底物普适性 一级脂肪醇 PMB 醚，在最优反应条件下进行反应（ 甲苯体系，25℃）。

长链烷基：十二烷基PMB醚制备十二醛 2a，分离收率 82%；十八烷基PMB醚制备十八醛 2b，收率75%；

大位阻：金刚烷基PMB醚，顺利得到醛 2c；

醚键兼容：苯醚取代底物氧化得到9-苯氧基壬醛 2d，81%；

炔烯烃兼容：端炔/内炔底物均耐受，得到醛 2e–2g，收率良好；含二级羟基的 1g 可同步氧化为酮醛结构；反式烯烃、端烯底物得到 (E)-2h、2i，收率优良。

双 PMB 醚：1,8 - 辛二醇双PMB醚氧化为二醛 2j，一步双氧化。

药物 / 天然产物衍生：布洛芬、萘普生、氟比洛芬、奥沙普秦、脱氢松香酸、阿达帕林衍生物均顺利反应。

光学活性底物：含易消旋 α- 手性中心的 (S)-2k、(S)-2l，25℃下完全不消旋，ee>99%。

多保护基选择性氧化： 对同时带多种羟基保护基的二醇底物，体系表现绝对专一性，耐受OTBS、OTs、OAc、OBz、酸敏感 OMEM、THP、对氰基苄基醚；选择性高，只氧化 PMB 为醛，其余保护基100% 保留，无交叉脱保护。

二级脂肪醇 PMB 醚（DCE 体系，25℃）：直链、环烷、三元环、十二元大环底物均适用；全部得到酮产物 2x–2B，收率优异、无过度氧化；证明体系对空间位阻大的二级碳同样高效。

天然产物关键中间体制备：本文方法成功用于 (±)-6-O-甲基柠檬异香豆素全合成的关键步骤，以 3-丁烯醇为起始物，经 PMB 保护、环氧化、动力学拆分得到手性环氧 (S)-8；格氏开环、TBS 保护得到手性 PMB 醚 (R)-10；用本文催化体系氧化(R)-10 → (R)- 醛 11，分离收率 77%；经 Bestmann-Ohira试剂【】转化为端炔，得到关键中间体(R)-12，ee>99%；完成该天然产物的形式全合成，证明方法在复杂分子合成中的实用性。

反应机理

基于文献与控制实验，提出催化循环。

1、Fe³⁺ 促进 TEMPO 与硝酸根作用，生成 TEMPO⁺（氧铵阳离子）与 NO₂；

2、TEMPO⁺ 对 PMB 醚进行负氢提取，生成氧鎓离子 Int 1；

3、生成的 TEMPOH 被 NO₂ 氧化，再生 TEMPO⁺；

4、NO 被 O₂ 氧化为 NO₂，完成氮氧化物循环；

5、氧鎓离子水解为半缩醛 Int 2，进一步分解为对甲氧基苯甲醛与脂肪醇；

6、脂肪醇被体系原位氧化为目标醛酮；KCl 与铁盐的具体作用仍在深入研究。

实验操作

To a 25 mL flask were added KCl (13.3 mg, 0.18 mmol), TEMPO(15.9 mg, 0.1 mmol), and Fe(NO3)3 ·9H2O (41.5 mg, 0.1 mmol) sequentially.After the addition of toluene (2.0 mL), the resulting mixture was stirred at rt for 5 min, then 1a (306.7 mg, 1.0 mmol) and toluene (2.0 mL) were added. After the installation of an O2 balloon, the resulting mixture was stirred at 25°C for 23 h until completion of the reaction as monitored by TLC (petroleum ether/ethyl acetate=5/1), filtrated through a short column of silica gel eluted with ethyl ether (120 mL). After evaporation, 8% recovery of 1a, 79% NMR yield of 2a, 6% NMR yield of 1a’, 5% NMR yield of 1a’’, 2% NMR yield of 4a, and 91% NMR yield of 5a were determined by 1H NMR analysis of the crude product with CH2Br2 (70.0 μL) as the internal standard. After evaporation, the residue was purified by chromatography on silica gel to afford the mixture of 2a and 4a (150.9 mg, 82%, 2a/4a=98/2) [eluent: petroleumether/ethyl ether=100/1 (~400 mL)] as colorless oil

本文建立了一种以九水合硝酸铁 / TEMPO为共催化剂、氧气为绿色氧化剂，可将PMB醚高效、高选择性转化为对应醛或酮的需氧氧化体系。反应在极为温和的25℃下进行，能够保证光学活性PMB醚在转化中不发生消旋。

参考资料：Catalytic Aerobic Oxidation of p-Methoxybenzyl (PMB) Ethers to Aldehydes or Ketones；Qian Zhang,[a] Hui Qian,*[a] and Shengming Ma*[a, b]；Chem. Eur. J. 2025, 31, e202404754； doi.org/10.1002/chem.202404754