上海
大脑是极其精密的器官，它需要稳定的化学环境才能维持正常工作。为此，身体进化出了一道特殊的血脑屏障。这道屏障只允许氧气、葡萄糖等必需物质通过，同时将毒素、病原体拒之门外。
然而，血脑屏障并非一成不变。它会随着我们成长、衰老而发生变化。这道屏障上有哪些关键蛋白参与了物质筛选？不同年龄段的大脑屏障会发生哪些细微变化？
回答这些问题，有望帮助科学家更好地了解神经退行性疾病发生机制，并研发递送药物的新策略，助力阿尔茨海默病和帕金森病等神经系统疾病的治疗。
图片来源：123RF
在最新一期的《科学》杂志上，来自霍华德·休斯医学研究所的科学家开发出一种新方法，可以全面检测血管内表面的蛋白。血管内表面是控制血液与身体各器官之间物质交换的关键界面。研究团队利用这一新技术对血脑屏障的血管进行了观察，并识别出两种调控分子进出大脑的关键蛋白。
在探索阶段，研究团队首先在不破坏组织的情况下，精准捕捉血管内表面的蛋白。传统方法使用的化学分子往往会四处“乱跑”，标记非血管结构。为此，研究团队采用了一种巧妙的结合分子，他们将辣根过氧化物酶与麦胚凝集素连接在一起，前者能催化邻近蛋白标记，后者能与血管内表面糖蛋白特异性结合。
这种结合分子进入血液后，会有效吸附在血管内表面。后续只需添加催化物标记，启动辣根过氧化物酶的活性，就能激活邻近的蛋白。最后，通过质谱分析就能识别出蛋白的身份。这个方法不仅适用于大脑血管，还能用于肾脏、肠道、肌肉、肝脏等多种器官。
利用这项技术，研究人员绘制了小鼠大脑血管内表面在三个关键生命阶段的蛋白质图谱，分别是发育期、成年期和老年期。他们共鉴定出超过4000种蛋白，并发现了显著的动态变化。从发育期到成年期，最明显的变化是促进血管新生的因子大幅减少，溶质载体转运蛋白也显著下调。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
更引人注目的是衰老过程中的变化，研究团队发现许多营养物质的转运蛋白在老年期表达下降，大脑获取营养的效率降低；与免疫相关的蛋白质表达增加，老年大脑处于一种低度炎症状态；此外，一些感知血流剪切力的机械敏感通道蛋白发生变化，可能导致老年血管对物理刺激的响应能力下降。
在众多目标中，有两个蛋白对血脑屏障的功能和通透性影响巨大。其中一个是精氨酸转运蛋白SLC7A1。它在发育期的大脑血管中高度表达，但在成年期显著下降。当研究人员在新生小鼠中敲除SLC7A1时，血脑屏障出现了严重的“泄漏”。由于SLC7A1与一氧化氮生成密切相关，研究推测新生儿的血脑屏障依赖一氧化氮信号来维持完整性，而成年后这一机制被其他通路取代。
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另一个蛋白是透明质酸酶HYAL2。这种蛋白在所有年龄段都高度表达，且无论新生、成年还是老年小鼠，缺失HYAL2都会导致血脑屏障破坏。这一发现也对过往的认识做了更新。过去认为，透明质酸酶能增加组织通透性，被用于促进药物扩散。但新研究发现，透明质酸酶HYAL2丢失同样可以导致屏障泄漏。这说明，适度的透明质酸降解对于维持屏障完整性至关重要，太多或太少都会导致问题。
研究者指出，新研究发现的这两种蛋白有望成为打开血脑屏障的新靶点，并为药物递送和疾病治疗提供新方向。老年人群中常见的认知功能下降、神经退行性疾病，部分可能与血脑屏障功能衰退有关。而增强HYAL2的活性，或许能有望延缓这一过程。
参考资料：
[1] Luminal surface proteome of the brain vasculature uncovers blood-brain barrier regulators. Science (2025). DOI: 10.1126/science.aea2100
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