上海
近日，一项发表于国际顶尖期刊《Cell》的重磅研究为阿尔茨海默病（AD）的发病机制提供了全新视角。研究发现，AD患者大脑中的免疫细胞——小胶质细胞样巨噬细胞（MLBMs）——富含源自血液系统的癌症驱动基因体细胞变异。这些“基因故障”驱动细胞克隆性扩增，并使其表现出强烈的促炎症和增殖状态，可能直接加剧神经退行性病变进程。这项研究为理解AD中的神经炎症提供了新的遗传学解释，并可能为未来治疗策略指明新方向。
图形摘要
核心发现：AD大脑是体细胞变异的“富集地”
研究团队首先对来自“宗教秩序研究/记忆与老化项目”（ROSMAP）队列的311份大脑前额叶皮层样本进行了超深度靶向测序。结果显示，与年龄匹配的对照组相比，AD患者大脑在149个癌症驱动基因中携带的体细胞单核苷酸变异数量显著更高，风险比（OR）达1.3。当分析仅限于单个样本独有的“严格”变异列表时，这种富集更为明显（OR=1.6）。
尤为关键的是，这些在AD大脑中富集的sSNV并非随机分布，而是显著集中于与克隆性造血密切相关的基因中，如 TET2、ASXL1、KMT2D、ATRX和 CBL。克隆性造血是随年龄增长，携带特定基因变异的造血干细胞发生克隆性扩增的现象，已知会增加血液肿瘤及心血管疾病风险。
进一步分析表明，AD大脑中的这些变异不仅数量多，其变异等位基因频率（VAF）也更高，且显示出更强的正向选择信号。这意味着，携带这些变异的细胞在AD大脑中经历了更显著的克隆性扩增，提示这些变异可能赋予了细胞生长或存活优势，从而在疾病进程中被选中。
锁定目标：变异集中于小胶质细胞样巨噬细胞
那么，这些驱动大脑克隆性扩张的变异究竟存在于哪种细胞中？研究人员通过荧光激活核分选技术富集大脑中的CSF1R+细胞（主要为小胶质细胞和相关巨噬细胞），并对其进行了靶向测序分析。
结果清晰地显示，几乎所有在AD大脑中发现的、位于肿瘤抑制基因中的体细胞单核苷酸变异，都高度富集于CSF1R+细胞中，而在同一脑样本的神经元中几乎检测不到。某些变异在CSF1R+细胞中的变异等位基因频率超过10%，意味着该样本中超过20%的此类细胞都携带该变异。区域分析发现，这些变异的携带细胞广泛存在于大脑多个皮层区域及小脑中。更重要的是，这些变异在匹配的患者血液样本中也能检测到。这些证据强烈暗示，携带这些驱动变异的细胞很可能来源于血液，是单核细胞浸润大脑后分化形成的“小胶质细胞样巨噬细胞”，而非胚胎期定植的固有小胶质细胞。
功能验证：变异驱动促炎的“疾病相关小胶质细胞”状态
携带变异的细胞在AD大脑中具体扮演何种角色？研究团队通过两项前沿的单细胞多组学技术进行了深入探究。
在体证据：利用“GoT-ChA”技术对大脑样本同时进行单细胞染色质可及性测序和靶向基因分型。分析发现，与野生型细胞相比，携带CH相关基因变异的MLBMs，其染色质开放区域显著富集“疾病相关小胶质细胞”（DAM） 状态的特征基因活性。DAM是AD大脑中被异常激活、具有强促炎和神经毒性特征的小胶质细胞状态。
离体验证：为了建立因果关系，研究人员利用CRISPR/Cas9技术在诱导多能干细胞（iPSC）中构建了DNMT3A、TET2和 ASXL1基因的AD相关热点突变，并将其分化为诱导小胶质样细胞（iMGLs）。单细胞转录组测序显示，与同基因背景的野生型细胞相比，突变型iMGLs显著富集于DAM状态和增殖相关状态，并上调了包括白细胞介素、肿瘤坏死因子信号在内的经典促炎和细胞增殖通路。
除了sSNV，研究还分析了另一大型AD单细胞数据集（SEA-AD）中的体细胞拷贝数变异（sCNV）。尽管样本量有限未达统计显著性，但在AD患者的大脑小胶质-CAM细胞中，检测到更多的mCA（染色体水平sCNV）事件和携带mCA的细胞，且趋势强于其他脑细胞类型。转录组分析进一步发现，携带mCA的AD小胶质-CAM细胞同样上调了免疫激活和炎症相关通路。
研究意义与未来展望
该研究首次系统性地揭示了体细胞癌症驱动变异，特别是克隆性造血相关变异，在AD大脑免疫细胞中的富集现象及其功能影响。项研究将血液系统衰老（克隆性造血）与大脑退行性疾病（阿尔茨海默病）通过体细胞变异和神经免疫两条主线紧密联系起来，为理解AD的复杂病因提供了全新的整合框架。未来，针对这些特定变异或其所驱动的异常炎症通路，或许能为AD的精准干预和治疗带来新的曙光。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00341-7
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