广东
结直肠癌已成为全球范围内的重大公共卫生挑战之一，根据世界卫生组织统计，结直肠癌是全世界第三高发癌症，同时也是全球癌症相关死亡的第二大原因。根据弗若斯特沙利文数据，2024年全球年新发结直肠癌患者近205万。
近几年，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已在肿瘤治疗中取得突破，但并非所有癌种均能获益。结直肠癌微卫星稳定型（MSS）患者对当前的PD-1/PD-L1单药治疗基本无效，这部分人群占据结直肠癌总体患者95%左右，这意味着超过190万人没有有效的治疗方案。
面对这一治疗空白，真实生物与信达生物正在探索一种新的联合方案——阿兹夫定联合PD-1单抗。
研究发现，阿兹夫定作为独特双重机制的高选择性核苷类药物，一方面它可直接抑制肿瘤细胞DNA合成，通过终止DNA链延长及干扰癌细胞核酸合成相关酶的功能，抑制癌细胞增殖。另一方面作为免疫调节剂重塑肿瘤微环境，阿兹夫定可降低肿瘤微环境中骨髓源性抑制细胞(MDSC)的过度积聚，同时促进CD8⁺T细胞、CD4⁺T细胞等浸润与增殖，从而激活机体自身的抗肿瘤免疫应答，与PD-1单抗解除免疫抑制的作用形成了协同作用。
该组合方案不仅能有效将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，激活机体免疫细胞活性，与PD-1抑制剂解除免疫抑制的作用形成强效协同，还具有向多种实体瘤适应症拓展的广阔空间，有望为晚期、难治性肿瘤患者提供全新的治疗选择。
据了解，这一联合方案已在临床前研究中得到初步验证。在CT26结肠癌小鼠模型中，联合治疗组实现肿瘤完全消退率100%，随访至第88天未出现复发，并形成长效免疫记忆。
这种协同效应在人体研究中也观察到积极验证。在一项由研究者发起的人体试验中，阿兹夫定联合PD-1抑制剂及抗VEGFR类药物对既往接受过多线治疗的微卫星稳定的结直肠癌患者，对于非肝转移亚组患者，较高剂量组的疾病控制率为100%，客观缓解率为40%，平均治疗时间达33.9周。
据了解，真实生物与信达生物已经开展合作，目前阿兹夫定联合PD-1单抗用于治疗晚期实体瘤的项目已获国家药品监督管理局临床试验批准，进入临床验证阶段。
此次合作中，真实生物将使用阿兹夫定与信达生物旗下的核心PD-1产品——信迪利单抗注射液（达伯舒®）治疗微卫星稳定型结直肠癌。作为第一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂，信迪利单抗注射液已在中国获批多项适应症，覆盖肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多个高发癌种，是国内PD-1领域的标杆产品。
综上所述，阿兹夫定联合信迪利单抗这一组合，凭借其独特的作用机制和已有的早期临床数据，可望为MSS结直肠癌等“冷肿瘤”的治疗提供了新选择。随着临床试验的持续推进，这一组合方案的潜在价值将得到进一步验证。
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