上海
近年来，免疫检查点阻断剂（ICB）疗法在多种癌症治疗中取得了成效。然而，随着更多临床数据涌现，科学家也意识到ICB疗法存在一定的治疗差异性，它对某些患者疗效显著，但另一部分患者则可能难以产生响应，或者极易发生耐药。这意味着，肿瘤还存在一些免疫逃逸机制尚未被发现，这些机制可能正是导致ICB失效的原因。
近期，《科学-免疫学》一项研究发现，癌细胞可以主动削弱免疫系统防御能力，将附近的免疫细胞重编程为抑制状态。研究揭示了一种癌细胞表达的Claudins蛋白，它能与免疫细胞紧密结合，并重编程免疫活性。在这一机制帮助下，肿瘤能够有效逃避天然的免疫监视和攻击，并让ICB疗法的效果大打折扣。
根据论文，在肿瘤微环境中，髓系细胞是极其丰富的免疫细胞类型。然而，这些细胞在肿瘤局部微环境信号的作用下，大部分转变为具有免疫抑制功能的细胞。在这一免疫抑制效应中，LILRB蛋白发挥了关键作用。
LILRB家族蛋白属于白细胞免疫球蛋白样受体，当它与相应配体结合后，能够募集磷酸酶，从而抑制免疫细胞的活化。既往研究表明，阻断LILRB家族蛋白成员介导的信号通路，可以促进抗肿瘤免疫应答。
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而研究通过大规模筛选发现，癌细胞表面会高度表达Claudins蛋白，它也被称作紧密连接蛋白。在正常组织中，Claudins负责细胞间的粘合，维持组织结构。但在癌细胞中，这些蛋白变得异常活跃、暴露在细胞表面，变成了癌细胞的工具。
癌细胞会通过Claudins蛋白主动激活免疫细胞表面LILRB家族的LILRB2受体。两者的相互作用会显著激活免疫抑制效应。这就像踩下了免疫细胞的刹车，让原本应该攻击肿瘤的髓系细胞变成了免疫抑制细胞。它们不仅自己不攻击肿瘤，还会阻止其他免疫细胞，如杀伤性T细胞发挥作用。
此外，研究人员发现这种相互作用是双向的。Claudins和LILRB2的结合不仅抑制了免疫细胞活性，同时还会反过来给癌细胞发送生长信号，让癌细胞增殖得更快。
研究团队还分析了5种不同癌症患者的组织样本，包括胰腺癌、肾癌、结直肠癌、卵巢癌和乳腺癌。他们发现，在肿瘤组织中，LILRB2⁺的免疫细胞与Claudin⁺的癌细胞在空间上越靠近，患者的治疗预后就越差。
既然两个蛋白的相互作用是导致免疫抑制的问题关键，那么阻断这个结合过程，自然就成了潜在的治疗方向。
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研究人员在小鼠模型中，使用LILRB2抗体成功阻断了Claudins与LILRB2的相互作用。结果显示，肿瘤生长受到明显抑制，癌细胞的转移也显著减少。更具临床意义的是，当LILRB2抗体与现有的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合使用时，抗肿瘤效果进一步增强。
这表明，LILRB2是一个针对髓系细胞的治疗新靶点。传统的免疫治疗主要作用于T细胞，而LILRB2抗体则是作用于巨噬细胞、MDSC等髓系细胞。两者联合使用，相当于同时解除了T细胞和髓系细胞的抑制状态，形成“双重激活”的抗肿瘤免疫反应。
许多实体瘤由于内部缺乏有效的T细胞浸润被称为“冷肿瘤”，它们对现有的免疫治疗反应不佳。而这项研究表明，Claudin-LILRB2结合在这些肿瘤中可能活跃存在，靶向这一通路有望将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，为那些对当前免疫治疗无效的患者带来新的希望。
参考资料：
[1] Xiaoye Liu et al, Claudins interact with LILRB immune inhibitory receptors to promote myeloid immunosuppression in cancer, Science Immunology (2026). DOI: 10.1126/sciimmunol.adt7832
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