基于纳米药物的新型“T+A”栓塞乳剂靶向血管生成-免疫耐受轴，破解肝癌TACE治疗抵抗

【中文题目】

基于纳米药物的新型“T+A”栓塞乳剂靶向血管生成-免疫耐受轴，破解肝癌TACE治疗抵抗

【简要介绍】

近日，厦门大学刘刚教授、华侨大学程红伟副教授在《Biomaterials》期刊上发表了题为“Regorafenib and R837 Nanoparticle-Stabilized Pickering Emulsions Overcome the Angiogenesis-Immune Tolerance Axis in Transarterial Chemoembolization”的研究论文。经动脉化疗栓塞（TACE）是中晚期肝细胞癌的核心局部治疗手段，但临床仍面临栓塞制剂稳定性不足、栓塞后肿瘤微环境出现缺氧反弹、异常血管生成与免疫耐受共生等关键瓶颈，共同构成“血管生成-免疫耐受轴”，导致治疗抵抗与远期疗效受限。为此，本团队开发了一种由瑞戈非尼（Regorafenib）与R837共同组装的新型纳米药物稳定Pickering乳液体系（PERR），系统突破传统 TACE 的多重局限。研究采用超临界二氧化碳辅助技术，制备无载体纯药物纳米晶，无需外源载体与表面活性剂，直接以纳米药物作为稳定剂构建碘油 Pickering 乳液，显著提升栓塞结构稳定性与药物控释性能，有效解决传统乳剂相分离、药物突释、局部滞留差等问题。机制层面，PE-RR实现双重协同调控：瑞戈非尼作为多靶点激酶抑制剂，可强效阻断HIF-1α/VEGF信号轴，抑制栓塞后缺氧驱动的异常血管生成，改善肿瘤血管紊乱；R837作为TLR7激动剂，激活固有免疫与适应性免疫，促进树突状细胞成熟、驱动肿瘤相关巨噬细胞M2向M1极化、激活CD8⁺细胞毒性T细胞，逆转免疫抑制微环境。二者协同打破血管生成与免疫耐受的恶性循环。同时，该体系可诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），增强肿瘤抗原释放与免疫识别，提升局部免疫激活水平。在动物模型中，PE-RR不仅显著增强栓塞抑瘤效果，还可有效增敏PD-1免疫检查点抑制剂治疗，促进抗肿瘤免疫记忆形成。该策略将高效栓塞、抗血管生成、免疫激活与免疫治疗增敏有机整合，为克服TACE术后耐药、提高肝癌综合治疗效果提供了可转化的全新策略（图1）。

图1: 多功能 PE-RR 乳剂的制备及肝癌 TACE 治疗机制图

【研究内容】

本研究构建的PE-RR纳米稳定Pickering乳液采用超临界流体辅助纳米结晶联合超声乳化策略，将瑞戈非尼（Reg）与R837两种无载体纯药物纳米晶协同组装于碘油界面，在温和条件下快速形成均匀稳定的油包水型栓塞乳液，展现出优异的结构稳定性与药物协同装载特性。其形成的致密纳米颗粒界面膜主要依靠药物纳米晶自身的表面活性与界面吸附作用维持，从而赋予体系出色的物理稳定性、显著的药物缓释行为以及良好的可注射性与栓塞适配性，满足经动脉化疗栓塞对制剂稳定性、局部滞留与药物控释的多重临床需求（图2）。

图2：无载体瑞戈非尼/R837纳米粒的制备及其 Pickering 乳液的理化表征

随后在小鼠皮下肝癌模型中开展的体内实验表明，PE-RR介导的局部治疗能够显著抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠生存期，其疗效明显优于传统碘油栓塞及单药对照组。免疫荧光及组织学分析显示，PE-RR治疗可有效抑制肿瘤增殖、诱导肿瘤细胞凋亡，并显著降低肿瘤微环境中血管生成标志物 VEGF、CD31的表达。进一步研究发现，PE‑RR可通过瑞戈非尼抑制 HIF-1α/VEGF信号通路以阻断异常血管生成，并通过R837激活TLR7信号诱导免疫原性细胞死亡，增强肿瘤微环境中CD4⁺和CD8⁺效应T细胞的浸润，同时驱动肿瘤相关巨噬细胞由促肿瘤的M2型向抗肿瘤的M1型极化，逆转免疫抑制表型（图3）。

图3：PE-RR单针治疗显著抑制肝癌生长并激活抗肿瘤免疫

进一步对PE-RR纳米稳定Pickering 乳液的体内治疗效果验证表明，PE-RR在经动脉化疗栓塞治疗中展现出显著的肿瘤抑制与免疫激活能力。在小鼠原位肝癌模型中，该乳液可通过肝动脉介入精准作用于肿瘤供血血管，实现靶向栓塞治疗。MRI影像与肿瘤生长曲线显示，PE-RR治疗可显著延缓肿瘤进展，其疗效明显优于传统碘油栓塞及单药对照组。此外，流式分析、细胞因子检测与组织学染色结果显示，PE-RR治疗后，肿瘤微环境中CD4⁺、CD8⁺效应T细胞比例显著升高，Treg细胞比例明显降低，血清中 IFN-γ、TNF-α、IL-6等促炎细胞因子水平显著上调；同时，肿瘤组织中 VEGF、CD31等血管生成标志物表达下降，TUNEL 阳性凋亡细胞数量明显增加（图4）。

图4：PE-RR 介导的 TACE 治疗对原位肝癌的抑制作用

综上，本研究构建了一种无载体纳米晶稳定的 Pickering 乳液栓塞平台（PE-RR），融合了抗血管生成、免疫佐剂激活及联合免疫治疗增敏等多重治疗机制。该乳液不仅具备优异的栓塞稳定性与局部滞留性能，可有效阻断肿瘤供血并抑制再通风险，同时通过重塑肿瘤微环境显著增强了系统性抗肿瘤免疫应答。作为一种集成化的介入免疫协同治疗策略，PE-RR 为肝癌的 TACE 联合免疫治疗提供了有前景的技术路径与转化潜力。

【研究亮点】

1.制剂技术创新：采用超临界流体技术制备无载体纯药物纳米颗粒，避免了外源性载体可能带来的生物相容性和毒性风险，提高了临床转化潜力。

2.栓塞体系革新：构建了纳米颗粒稳定的Pickering乳液作为栓塞剂。与传统乳液相比，该体系利用药物纳米颗粒本身作为稳定剂，显著提高了栓塞的物理稳定性和药物的可控释放性能，解决了传统碘油化疗乳剂易分离、药物突释的问题。

3.治疗理念突破：首次提出并验证了通过局部栓塞同时靶向“血管生成-免疫耐受轴” 来克服TACE抵抗。该策略不是单独应对血管或免疫问题，而是通过双药协同，从机制上联动调控，实现血管正常化和免疫重编程。

4.联合治疗新策略：研究表明，这种局部栓塞治疗（PE-RR）能够为全身性的免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）治疗创造有利的微环境，提升免疫治疗的响应率，为肝癌的联合治疗提供了新思路。

文章信息：

Peng Y, Liu H, Yang L, Wu X, Fan J, Liang X, Cao L, Miao M, Chen H, Teng M, Li Z, Liu G, Cheng H, Regorafenib and R837 Nanoparticle-Stabilized Pickering Emulsions Overcome the Angiogenesis-Immune Tolerance Axis in Transarterial Chemoembolization, Biomaterials, https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2026.124317.

【作者信息】

通讯作者

程红伟：华侨大学材料科学与工程学院副教授。研究方向主要集中在超分子自组装材料的转化医学研究。以第一或通讯作者（含共同）在Adv. Mater.等国际期刊上发表论文五十余篇，总影响因子超500，其中IF > 10的有17篇（H因子31，ESI高被引论文7篇）。相关研究成果获国家专利授权9项，多项专利已完成企业转化。获福建省优秀博士学位论文、福建省医学科技二等奖、厦门市科技进步二等奖等荣誉奖励。担任中国抗癌协会肿瘤微创专委会青年委员，Gels期刊客座主编、Nano-Micro Letters、Military Medical Research等期刊青年编委及Cell Biomaterials, Adv. Mater., Adv. Drug Deliver. Rev., Br. J. Pharmacol., Acta Pharm. Sin. B等百余个知名国际期刊审稿人。

刘刚：厦门大学南强特聘教授，博士生导师，国家杰出青年基金和国家优秀青年基金获得者，国家重点研发专项首席，中组部万人计划青年拔尖人才，教育部新世纪优秀人才，中国生物材料学会理事及影像材料学分会秘书长,中华医学会放射学分会分子影像学组副组长，中国医师协会介入医师分会介入医学工程与生物技术学组副组长，《中国CT和MRI杂志》副总编辑，Adv Interv Mater等杂志副主编。

第一作者

彭一晟：厦门大学公共卫生学院2022级博士研究生。长期深耕肝脏疾病诊疗一体化药物设计与临床转化领域，在抗肿瘤免疫机制探索、分子影像探针设计及相关技术应用方面积累了丰富的研究经验。担任四川省医学科技创新研究会肿瘤专业委员会委员。以第一作者（含共同）身份，在Nat. Commun.（IF=15.7）、J. Control. Release.（IF=11.5，封面文章）、Bioact. Mater.（IF=20.3）、Science Bulletin（IF：21.1）、Biomaterials（IF：12.9）、Chem. Eng. J.（IF=13.2）、Chin. Chem. Lett.（IF=8.9）等国际知名学术期刊发表论文16篇。

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介入小崔哥

崔伟医学博士

广东省人民医院 微创介入科

• 擅长肺结节与肺癌、原发性肝癌和转移性肝癌、梗阻性黄疸（胆管癌、胰腺癌等）、胃癌、结直肠癌、血管瘤、子宫肌瘤等良恶性肿瘤的微创介入（灌注化疗、栓塞、消融、粒子、支架、滤器、输液港等）与综合治疗（化疗、靶向、免疫等）

• 微信公众号“介入小崔哥”创立人

• 火爆全网的“肿瘤思维导图”主编

• 荣获2021、2022年度“年度好大夫”称号

• 广东省器官医学与技术学会肿瘤精准医学专业委员会 常务委员

• 岭南血管瘤血管畸形联盟 常务理事

• 广东省基层医药学会呼吸介入诊疗专委会 委员

• 《中华介入放射学电子杂志》 通讯编委

• 主持国家自然科学基金青年项目一项

• 荣获广东省医学科技进步二等奖一项

• 曾多次受邀参加国内外学术会议，在北美放射学年会（RSNA，专业领域top1）等会议进行口头报告

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