Nature重磅：哈佛学者揭示哺乳动物衰老和死亡的关键特征

衰老和干预措施会影响机体的健康和死亡率，但这种调节的潜在分子机制仍不清楚。

2026年5月27日，来自哈佛医学院的研究团队在Nature发表题为“Universal transcriptomic hallmarks of mammalian ageing and mortality“的文章。

该研究整合了来自四种哺乳动物（小鼠、大鼠、猕猴和人类）25种以上组织的11000多个转录组，旨在开发出准确、可解释的啮齿动物和多物种生物标志物，并用于预测实际年龄和预期死亡率以及多种寿命调节干预措施的效果。

发现与衰老相关的变化在不同物种和细胞类型中均保守存在，提示哺乳动物衰老和死亡具有普遍的转录组特征。在体内和体外损伤累积模型中，均观察到与死亡相关的特征，包括炎症、复制性衰老、代谢抑制和γ射线照射，而细胞永生化、重编程、异时共生等措施可减弱或逆转这些衰老特征。

为了鉴定衰老和寿命相关的基因表达特征，研究人员对170只老年遗传异质性UM-HET3雄性和雌性小鼠的肝脏进行了分析。这些小鼠接受了20种药物诱导干预或对照饮食，同时还纳入了12只年轻的对照组小鼠。干预组包括对生存无影响、有害和有益的化合物，其中包括能显著延长雄性和/或雌性小鼠寿命的干预措施（雷帕霉素、卡格列净、卡托普利、17-α-雌二醇以及雷帕霉素联合阿卡波糖）。

初步分析发现，在与最大寿命呈正相关、与实际年龄和预期死亡率呈负相关的基因中，Gpx1，编码谷胱甘肽过氧化物酶 1，过表达可改善小鼠与年龄相关的肾脏病理。其他氧化应激和代谢基因，包括几种细胞色素 P450 和脂肪酸代谢酶，也显示出类似的趋势。此外，与寿命呈显著负相关的基因有Igf1和Ddost等。

研究人员进一步使用啮齿动物数据集训练了预测实际年龄、标准化年龄和预期风险的模型，该模型能够准确预测绝对实际年龄。此外，研究人员还通过将模型的预测结果与独立数据集中预期最大寿命的年龄和干预相关变化进行关联，来检验时钟模型是否能够同时捕捉到生理年龄和寿命调节效应。作为基准，研究人员还训练了一个“寿命时钟”，该时钟能够直接根据表达变化预测最大寿命的差异。

随后，研究人员检验了衰老和死亡的多组织特征在啮齿类动物和灵长类动物中保守程度，纳入来自30多种组织的2623个食蟹猴样本和来自脑、骨骼肌、皮肤和血液的4003个人类样本。对于每个样本，计算了其实际年龄、标准化年龄以及使用已发表的生存数据计算的预期死亡率，发现衰老和死亡的转录组生物标志物在哺乳动物物种和细胞类型中是保守的。

紧接着，为了探究慢性病理是否会诱导与衰老和死亡相关的转录组变化，研究人员分析了九个啮齿动物数据集，涵盖了阿尔茨海默病、慢性肾脏病（CKD）、糖尿病肾病、缺血性卒中、非酒精性脂肪性肝炎和肝细胞癌（HCC）模型，每个模型均设有年龄匹配的对照组。啮齿动物多组织时间时钟和死亡时钟显示，除HCC外，所有疾病模型和器官的tAge均显著加速。在缺血性卒中模型中，心脏的死亡tAge在第1天开始增加，并在第3天进一步增加；脑组织的死亡tAge在第3天时在年轻和老年动物中均表现出更显著的增加。小胶质细胞的tAge在第14天时在所有时钟中均表现出一致的增加，且同侧半球的tAge高于对侧半球。这些结果突显了疾病相关分子衰老动力学的时空和器官特异性异质性。

最后，为了鉴定体内分子年龄减缓的转录组特征，研究人员分析了接受异时共生（HPB）的小鼠的肝脏基因表达。在HPB中，老年小鼠与年轻伴侣共享血液循环，并表现出多种衰老相关表型的逆转，包括干细胞功能增强、髓鞘再生、神经发生和血管生成增加，以及心脏肥大减少。

在接受异时或同时共生3个月后，立即处死（“附着”）或分离2个月后处死（“分离”）的年轻和年老小鼠的肝脏转录组。在年老的异时共生小鼠中，啮齿动物多组织死亡时钟检测到附着时间点tAge显著降低，而时间时钟则显示出不显著的趋势。分离2个月后，两种时钟均检测到tAge显著降低。年轻的异时共生小鼠在HPB后立即表现出比同时对照组更高的tAge，但这种差异在恢复后减小，与eAge的变化趋势相似。总的来说，这些数据证实了异体共生对健康的促进作用。

总而言之，该研究构建了涵盖四种哺乳动物超过11,000个样本的多物种、多组织转录组时钟，可准确预测动物的实际年龄和预期死亡率。该时钟满足了对可解释的、跨器官和物种通用的衰老生物标志物的需求，同时还能反映健康状况。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10542-3