Cell重磅综述：刘光慧等提出适用于衰老特征的统一框架

生物体衰老是一个极其复杂的退行性演变过程，其核心特征表现为组织器官稳态的渐进性丧失。长期以来，学术界普遍采用“衰老的分子特征”（Hallmarks of Aging）这一经典多维模型来解构衰老，涵盖了基因组不稳定、表观遗传改变、端粒磨损以及蛋白质稳态丧失等多个独立或交织的分子缺陷。

然而，这些微观层面的分子损伤如何跨越空间尺度，协同演变为宏观层面的细胞命运丧失、组织重构以及器官功能系统性衰竭，其底层的内在整合逻辑与趋同性病理网络仍未得到完全阐明。

2026年5月28日，来自 Altos Labs 的 Juan Carlos Izpisua Belmonte 团队联合中国科学院动物研究所刘光慧团队，在Cell上发表了题为“Mesenchymal drift: A convergent framework for the hallmarks of aging”的重磅综述论文。

该综述创新性地提出并阐述了“间充质漂移”这一概念，将其确立为整合传统衰老特征、解释多组织多细胞系命运决定失控以及驱动机体系统性退化的新一代趋同性系统生物学框架。

间充质漂移被定义为非间充质谱系的实质细胞在慢性炎性、表观修饰失控等衰老微环境中，渐进性地丧失其原有的特异性谱系身份，并异常获得间充质特征的病理生物学过程。与病理状态下界限分明的“上皮-间充质转化”（EMT）或“内皮-间充质转化”（EndMT）不同，间充质漂移是一个在空间上跨越上皮、内皮、神经及多种实质细胞系，在时间上呈现广谱、慢性和渐进性的全局性细胞命运偏离。

随着年龄递增，各种实质细胞并非直接走向凋亡，而是在基因组应激、表观遗传紊乱和无菌性炎症等经典衰老特征的交织驱动下，其转录组和染色质可及性景观向间充质谱系发生退行性“漂移”。这种细胞命运的模糊化和谱系身份的丢失，直接破坏了实质细胞与局部组织微环境之间的稳态反馈轴，导致器官柔韧性、柔顺性和基础代谢活性的崩溃。

在深度分子与细胞机制层面，该框架深刻阐明了间充质漂移与传统衰老特征之间的多维双向反馈网络。首先，在表观遗传与染色质结构层面，伴随自然衰老而出现的核纤层蛋白（如Lamin A/C、Lamin B1）丢失、异染色质丢失以及核心组蛋白乙酰化水平失衡，导致原本在实质细胞中处于沉默状态的间充质特征基因（如AP-1、Runx2等转录因子家族结合位点）其前沿染色质出现异常开放。

其次，在细胞微环境层面，步入间充质漂移的实质细胞会高表达并释放衰老相关分泌表型（SASP），包括大量的促炎细胞因子、趋化因子以及细胞外基质重塑酶（如MMPs）。这种异常的分泌谱不仅在局部区域扩散、通过旁分泌形式驱动邻近的健康实质细胞加速发生间充质漂移，同时还介导了细胞外基质的过度交联与异常硬化。组织力学微环境的局部变硬，又作为一种正反馈的机械信号，进一步激活了胞内的YAP/TAZ及转录因子AP-1通路，形成了一条自我维系的、跨细胞谱系的病理恶性循环。

从多器官系统生物学的宏观视角来看，间充质漂移为多种高龄相关退行性疾病的共性发病机制提供了趋同性的物理解释。在中枢神经系统中，神经元及胶质细胞的谱系恒定性发生漂移，诱发突触可塑性丧失与突触间质纤维化重构，从而直接恶化认知防御功能并促进神经退行性病变。在心血管系统中，内皮细胞与血管平滑肌细胞在间充质漂移的操控下演变为促成纤维表型，诱发血管硬化、微血管稀疏与管腔狭窄。在呼吸与消化系统中，肺泡上皮细胞与肝细胞的去分化和间充质特征获取，则是诱发高龄群体器官特异性特发性纤维化、代谢性功能崩溃的重要驱动力。因此，间充质漂移构成了不同解剖学器官在衰老进程中展现出相似的无菌性慢性炎症、基质纤维化与实质退化表型的上游共同底层节律。

综上所述，“间充质漂移”理论框架的建立，成功将传统的、孤立的单分子缺陷和离散的细胞器损伤，升华为一个高度互联、自我强化且跨尺度发展的细胞命运和状态调节网络。这打破了过去“各器官因特异性损伤而独立衰老”的局限视角，将衰老本质定义为机体谱系身份的渐进性解体。这一趋同性生物学框架不仅深化了我们对衰老本质的系统论认知，更具有重要的临床转化和医学转化价值。

未来的抗衰老干预研究将不再局限于单一分子损伤的局部修补，而是聚焦于开发能够靶向阻断实质细胞“间充质向性偏离”、维持内源性谱系特异性表观遗传记忆，或基于化学小分子重编程纠正细胞身份迷失的系统性挽救策略，为实现针对多器官退行性病变的高级靶向干预和健康老龄化医学开辟了颠覆性的理论路径。

值得一提的是，2025年8月14日，来自 Altos Labs 的Juan Carlos Izpisua Belmonte团在队Cell杂志发表过题为“Prevalent mesenchymal drift in aging and disease is reversed by partial reprogramming”的研究论文。

该研究对40多种人体组织和20种疾病的基因表达数据进行分析，发现多种细胞类型中间充质相关基因普遍上调，同时基质细胞群体组成也发生了改变，这表明存在“间充质漂移”。此外，间充质漂移与疾病进展、患者生存率降低和死亡风险升高相关，而抑制关键的间充质漂移转录因子则会使表观遗传年轻化。

参考文献：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00455-1

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00853-0