ASCO上大家都看漏的那个ORR 0%！

你要问胖猫ADC下一波卷什么，我说卷Payload！

2026 年 ASCO 年会上，一款全新的靶向 Nectin-4 的抗体偶联药物（ADC）公布了数据。总体 ORR 42%，数字看起来相当体面。

但是：

• 在既往接受过同类 Topo-I 载荷 ADC 治疗的患者中，ORR = 0%。

• 靶点没变。抗体可能更好。递送系统一脉相承。

• 但同一个载荷类别，等于完全无效。

  
  

这枚楔子正在打入 ADC 领域最不愿面对的裂缝。

01

ADC上半场，靶点驱动一切

要理解这个问题，先要理解 ADC 的基本逻辑。

ADC 的结构并不复杂抗体（负责找到肿瘤细胞）、连接子（负责在适当条件下释放药物）、以及载荷（负责真正杀死细胞）。

过去十年，找到一个好靶点，就找到了一切。

TROP2 成就了 Trodelvy。HER2 成就了 Enhertu。Nectin-4 成就了 Padcev。

每一次靶点发现带来的商业成功，都在强化一个信念——ADC 的灵魂是抗体。

Nectin-4、TROP2、HER2、B7-H3、DLL3、Claudin 18.2……每一个新靶点都是一张进入临床的入场券，一个估值故事，一轮融资。

Payload的创新却几乎停滞——Enhertu 用 Topo-I 抑制剂（DXd）大杀四方，大家心照不宣地把 Topo-I 当成了 ADC 的默认答案。

背后的假设其实是只要靶点不同，抗体递送的细胞毒药物就能绕过既往耐药机制。

耐药应该发生在识别环节——细胞认识了这个靶点，才拒绝这个药。换一个新靶点，不就绕过去了？

这个假设，显然是站不住脚了。

02

两个数字，说明一切

第一组数据来自 NEXUS-01

LY4052031 是 Eli Lilly 开发的一款靶向 Nectin-4 的 ADC——靶点与已获批的 Enfortumab Vedotin（EV）完全一致，但载荷不同：LY4052031 使用的是新型 Topo-I 抑制剂，而 EV 属于微管抑制剂（MMAE）。

这意味着它不是换靶点的逻辑，而是换载荷。

在 48 例可评估患者中，整体 ORR 42%。这说明药本身是有效的。

进一步的亚组分析揭示了更重要的信息：在既往接受过 EV（MMAE 载荷）的 36 例患者中，ORR 仍然达到 33%，DCR 75%。换载荷这件事，在临床上是有意义的——对经历过上一代 ADC 治疗的患者，LY4052031 依然有效。

但在另一组既往接受过其他 Topo-I ADC 的患者中，ORR 为 0%。靶点换了，抗体可能换了，但载荷类别没换——结果是完全无效。

LY4052031 证明了载荷差异化是一条活路；但 Topo-I 类别内部的交叉耐药同样真实存在。

第二组数据来自 SATEEN 研究

这是一项 HER2+ 乳腺癌的探索性研究，受试者均为 T-DXd（Enhertu，Topo-I 载荷）治疗后进展的患者。后续方案是 Sacituzumab Govitecan（靶向 TROP2，Topo-I 载荷）联合 Trastuzumab。

两个药，靶点不同，抗体不同，但载荷类别完全相同。

ORR 仅 3.7%。

我们把 NEXUS-01 和 SATEEN 的数据并排放在一起，结论清晰，LY4052031 的 33% 告诉我们载荷差异化是一条活路；0% 和 3.7% 则告诉我们，光换靶点而保留同类载荷，是死路。耐药发生在细胞内部，与抗体无关。

03

为什么 Payload 才是耐药的重要真凶

要理解这一点，需要回到 ADC 在细胞内部发挥作用的基本过程。

当 ADC 通过抗体识别并结合肿瘤细胞表面抗原后，整个复合物会被细胞内吞。载荷在细胞内部释放出来后，必须完成自己的"本职工作"——对于 Topo-I 抑制剂来说，是阻断 DNA 复制过程中的拓扑酶功能，造成 DNA 双链断裂，最终导致细胞死亡。

问题在于，细胞对这套杀伤机制的应对策略，与抗体识别的靶点没多大关系。

路径一：DNA 损伤应答适应

Topo-I 抑制剂通过造成 DNA 双链断裂来杀死细胞。但细胞有一套精密的 DDR 系统（DNA Damage Response），可以感知并修复 DNA 断裂。DDR 激活本身就是一种独立的耐药机制——持续的 Topo-I 抑制剂暴露会诱导细胞激活 DDR 系统进行自我修复，一旦这套系统被激活，细胞就能在高剂量细胞毒药物存在的情况下继续存活。

路径二：药物外排

这是一种被大量研究证实的经典耐药机制。

ADC 的细胞毒载荷有很多是 ATP-结合盒（ABC）转运蛋白的底物。当肿瘤细胞表面过表达 P-糖蛋白（P-gp/MDR1）或多药耐药相关蛋白（MRP1/ABCC1）时，这些药物外排泵会把载荷直接泵出细胞外，使其无法在细胞内积累到有效浓度。

在一项针对 Brentuximab Vedotin（MMAE 载荷） 的研究中，P-gp 抑制剂显著增强了药物的细胞毒性（提升 2.8–21.4 倍），提示 P-gp/MDR1 介导的外排与溶酶体隔离 是 ADC 耐药的重要机制之一。

这说明不管抗体把药送进来多少次，P-gp 只要在工作，毒素就留不住。

路径三：靶点改变

这是最直接的 Payload 靶向耐药。

2024 年一项发表在 Clinical Cancer Research 上的研究，对接受 TOP1 抑制剂 ADC 治疗的转移性乳腺癌患者进行了血浆基因分型，在 12.9% 的患者（4/31）中发现了 4 种 distinct TOP1 突变（S57C、R364H、W401C、G359E）。

作为对比，在未接受 ADC 治疗的转移性乳腺癌患者中，这一比例仅为 0.7%。这些突变使 TOP1 酶功能发生改变，导致载荷失去结合靶点，直接失效。

研究同时指出，出现 TOP1 突变的患者在第一个 ADC 上的中位治疗持续时间为 455 天，而第二个 ADC 仅为 52 天——突变一出现，换什么 ADC 都没用。

04

Payload 是下一阶段的关键

矛盾在于，行业里的鬼故事正在上演，找 10 个正在做 ADC 的公司，让他们各自报一下自己的 Payload 机制，有 9 个会告诉你 Topo-I 抑制剂。

大家执着于换快递小哥（抗体），但是送的炸弹（Payload）才是关键。

目前临床上的 ADC Payload 主要集中在三大类：微管抑制剂、Topo-I 抑制剂、DNA 损伤剂。行业的创新资源大量堆积在同一个方向上。

靶点列表越来越长，载荷清单却越来越短。

所有人都知道问题在哪，但没人愿意面对这个问题。

但这个问题，躲不了多久了。

下一阶段的竞争重点，已经不是靶点，而是载荷。

谁能拿出全新的 Payload 机制，谁就能绕过 Topo-I 耐药这个已知的死局。谁就掌握了这个领域的下一把钥匙。

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