中药单体10分: 广藿香醇通过靶向GNAI1解离GNAI1/ARRB1复合物触发非小细胞肺癌细胞自噬细胞死亡

【写在前面】：本期推荐的是由上海市宝山区吴淞中心医院（复旦大学中山医院吴淞分院）、南方医科大学广东省肺癌研究所-广东省人民医院（广东省医学科学院）、上海中医药大学曙光医院肿瘤内科癌症综合医学研究所、成都中医药大学、南京中医药大学附属苏州中医院肿瘤内科等研究团队合作近期发表于International Journal of Biological Sciences(IF10.0）的一篇文章，揭示广藿香醇通过靶向GNAI1解离GNAI1/ARRB1复合物触发非小细胞肺癌细胞自噬细胞死亡。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Patchouli alcohol triggers autophagic cell death in non-small cell lung cancer cells through targeting GNAI1 to dissociate the GNAI1/ARRB1 complex

作为全球癌症相关死亡率的主要原因，肺癌在非小细胞肺癌（NSCLC）亚型中预后特别差，这些亚型占病例的85%，并且经常被诊断为晚期。通过综合药理学方法，本研究阐明了低毒倍半萜醇广藿香醇（PA）抗NSCLC的新机制。我们证实，与常规化疗药物相比，PA在NSCLC模型（体外/体内）中诱导了自噬性细胞死亡，并产生了优异的生物安全性。结合DARTS、分子对接和CETSA，我们随后确定GNAI1为PA的直接分子靶点。ARRB1进一步被表征为介导PA/GNAI1触发的自噬细胞死亡的重要衔接物。具体而言，PA特异性地破坏了GNAI1-ARRB1相互作用，抑制了下游促生存途径（ERK/JAK2-STAT3/mTOR），最终导致NSCLC细胞的自噬性细胞死亡。总之，这项工作提供了第一个证据，表明PA通过靶向GNAI1/ARRB1轴发挥抗NSCLC作用，为晚期NSCLC提供了一种有前景的治疗策略。

图文摘要

【前言】

作为一种天然倍半萜醇，广藿香醇（PA）在治疗炎症性肠病、腹泻型肠易激综合征和阿尔茨海默病方面具有治疗潜力。然而，其抗肿瘤机制尚不完全清楚。我们的初步研究表明，PA剂量依赖性地抑制多种癌症细胞系的增殖，在NSCLC中具有显著作用，尽管其潜在机制尚不清楚。

自噬是一种进化上保守的细胞自我消化机制，在真核系统中普遍存在。这一过程始于形成隔离细胞质成分的双层膜自噬体，随后与溶酶体融合形成自溶体，最终导致货物降解和成分回收。作为自噬的关键标志物，Beclin-1控制自噬体的启动和组装，而微管相关蛋白轻链3（LC3）介导自噬体膜的伸长，p62促进选择性自噬物质的降解[16]。在肿瘤学背景下，自噬具有双重功能：它通过在压力下提供能量和营养来维持肿瘤生长，但矛盾的是，它通过清除受损的细胞器和致癌聚集体来抑制恶性肿瘤。药理学诱导的过度自噬超越了稳态循环，引发程序性自噬细胞死亡（ACD），其特征是无限制的自噬通量。这种ACD模式通常与细胞凋亡同时发生，代表了一种有效的肿瘤抑制途径，其中自噬从“细胞清洁剂”转变为肿瘤消除机制，为肿瘤学提供了新的治疗靶点。GNAI1（Gαi）是G蛋白家族的成员，是一种信号转导器，将激活的G蛋白偶联受体（GPCR）的信息传递给细胞内效应器。该过程调节调节细胞死亡和分化的信号级联。此外，GNAI1与其他信号分子相互作用，包括参与受体脱敏和内化的ARRB1（β-arrestin1）。这些相互作用进一步影响了多种信号通路，强调了GNAI1在维持细胞对外部刺激的反应性方面的关键作用。此外，这些发现为癌症治疗的潜在新治疗策略提供了有价值的见解。

因此，基于PA对NSCLC细胞的既定生长抑制作用，本研究旨在通过自噬细胞死亡的视角来破译其当代药理学机制。具体来说，我们将确定分子靶点‌ 介导自噬细胞死亡途径的PA，描绘了关键的信号轴‌ 协调自噬执行，建立翻译基础‌ 用于未来基于PA的疗法的临床部署。

【结果部分】

1.PA诱导NSCLC细胞自噬性死亡。

2.PA通过诱导自噬性细胞死亡来抑制 NSCLC 肿瘤生长。

3.PA靶向GNAI1以诱导 NSCLC 细胞发生自噬性死亡。

4.PA通过解离GNAI1/ARRB1复合物诱导 NSCLC 发生自噬性细胞死亡。

5.ERK和mTOR信号通路是通过靶向GNAI1/ARRB1介导PA诱导的自噬性细胞死亡的主要下游效应因子。

6.GNAI1是PA介导抑制 NSCLC 异种移植瘤生长所必需的因子。

7.PA通过靶向GNAI1介导GNAI1/ARRB1复合物解离，从而在 NSCLC 细胞中诱导自噬性细胞死亡。

【结论与讨论】

总之，我们发现PA靶向GNAI1以解离GNAI1/ARRB1复合物，抑制下游ERK、JAK2/STAT3和mTOR通路的激活，并诱导NSCLC中的自噬细胞死亡。这一机制为基于自噬调节的非小细胞肺癌提供了新的治疗方法（图7）。

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