中药复方抗抑郁1区！南京中医药大学揭示黄连温丹通过肠-脑轴相关PPAR-α/allo通路改善抑郁症

【写在前面】：本期推荐的是由南京中医药大学综合医学院、江苏省中药资源产业化协同创新中心-国家和地方中药资源产业与配方协同工程中心等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示黄连温丹通过肠-脑轴相关PPAR-α/allo通路改善抑郁症。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Huanglian Wendan ameliorates depression via gut-brain axis-related PPAR-α/allo pathways

背景

黄连温胆汤（HLWD）传统上用于治疗以失眠、易怒和消化系统紊乱等症状为特征的综合征。它在解决痰热引起的精神和情绪障碍方面的历史应用为研究其通过肠脑轴缓解抑郁症状的潜在机制提供了文化和临床基础。

目的

探讨HLWD改善抑郁症的潜在治疗机制。

方法

使用SPT、TST、OFT和SIT评估行为结果。通过测量树突长度和神经元交叉点来评估神经发生。使用ELISA测定异孕烷酮水平。通过WB分析海马中的炎症信号通路（TLR4、MyD88、NF-κB）和细胞因子（IL-1β、TNF-α、IL-10、IL-4）。通过免疫荧光和组织学检查进一步验证了肠屏障的完整性。最后，GW6471用于研究PPAR-α是否介导HLWD的作用。

结果

UPLC分析鉴定出42种成分，主要包括黄酮类、生物碱和香豆素。行为分析表明，HLWD能有效改善小鼠的抑郁样行为。从机制上讲，HLWD提高了DCX阳性神经发生标志物的水平，抑制了小胶质细胞的活化，保护了肠粘膜屏障，并减少了结肠和海马的炎症反应。RNA-seq结果表明结肠中PPAR信号通路富集。与这一发现一致，HLWD显著上调了结肠中PPAR-α的蛋白质和mRNA水平。同时，它通过外周循环增加了海马中同种异孕烷酮的浓度。值得注意的是，PPAR-α拮抗剂GW6471的给药逆转了这些神经保护作用和相关的蛋白质变化，从而强调了PPAR-α在HLWD治疗机制中的关键作用。

结论

HLWD可升高结肠中PPAR-α和异孕烷酮的水平，进而通过外周循环影响海马中异孕烷醇酮的水平。这个过程可以增强神经功能，缓解抑郁症状。

图文摘要

【前言】

在我们的社会中，精神障碍的患病率正以惊人的速度增长。重度抑郁症（MDD）是一种多方面的疾病，不能仅通过任何特定的生物或环境途径来理解。MDD、炎症和肥胖是相互关联的现象，在恶性循环中相互延续。这种关系得到了涉及神经内分泌因子改变、神经免疫反应和肠脑轴的机制的支持，这些机制共同影响对情绪调节至关重要的神经元回路。肠脑轴的动态相互作用涉及外周血和肠道的系统性变化。然而，我们目前的理解仍然不足。

黄连温胆汤（HLWD）是一种中药，最早记载于清代陆廷珍的《六因条辨》中。它主要用于治疗潮湿和抑郁障碍，平静心灵，缓解刺激。HLWD在治疗各种全身性疾病方面取得了令人满意的结果，包括影响消化、精神和神经系统的疾病。临床研究发现，HLWD对抑郁症具有良好的治疗效果，可作为抑郁症的替代治疗选择。然而，其治疗机制尚未得到深入研究。

在我们的初步研究中，我们确定了过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）信号通路是与HLWD相关的潜在潜在机制。PPAR-α是一种受表观遗传改变调节的核受体，在控制代谢紊乱、炎症反应和行为调节等多种病理生理过程中起着关键作用。情绪障碍、肥胖和慢性炎症表现出相互关联的病理学，可能与抗炎神经官能体异孕烷酮的血清水平降低有关，该物质通常被称为“内源性镇静剂”，PPAR-α功能差。在暴露于慢性应激后表现出焦虑和抑郁样表型的动物中，PPAR激活已被证明可以使PPAR-α表达的下调和异孕烷酮水平的降低正常化，从而改善抑郁样行为和恐惧反应。PPAR-α和异孕烷酮在结肠中大量存在，它们在外周免疫细胞、神经元和神经胶质细胞中的抗炎活性是通过抑制TLR4-NF-κB信号级联来介导的。因此，我们推测HLWD可能增强结肠中PPAR-α和异孕烷酮的表达以发挥其作用。

近年来，神经甾体合成减少已被广泛探索为焦虑和抑郁障碍的潜在病理机制。值得注意的是，外周循环和脑脊液中异孕烷酮水平的降低一直与抑郁症和焦虑症相关的疾病有关。异孕烷酮在情绪调节中的意义及其在抑郁症和焦虑症中的治疗应用包括增强神经发生、髓鞘形成和神经保护。神经活性类固醇变构孕烷酮作为GABA A型受体（GABAAR）的内源性正变构调节剂，已被证明能够抑制MyD88信号激活。这种抑制是通过破坏TLR-MyD88复合物的形成而发生的，而同种异孕烷酮水平的降低与炎症介质募集失调有关。其生物合成途径的表达减少与情绪障碍的发作和进展有关，包括抑郁、焦虑和创伤后应激障碍（PTSD）。临床上，四氢孕烷酮的静脉制剂布雷克龙已获得治疗产后抑郁症（PPD）的临床批准。此外，传统的抗抑郁药，如选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs），已被证明可以逆转异孕烷酮水平的下降。此外，参与异丙肾上腺素合成和异丙肾上腺素衍生化限速步骤的易位蛋白已被确定为抗抑郁治疗的一个有前景的新方向。

【结果部分】略

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