瑞金团队Nature发文，交出肝病治疗“首创候选新药”

北京时间2026年6月10日22:00，上海交通大学医学院附属瑞金医院药物结构生物学研究中心、中国科学院上海药物研究所研究员徐华强领衔研究团队，在Nature杂志在线发表题为《一种用于胆汁酸相关肝病的首创脉冲式 FXR 激动剂》（A first-in-class pulsatile FXR agonist for bile-acid-related liver diseases）的首创性研究论文。该研究以“第一性原理”重塑药物设计范式，通过脉冲式激活模拟内源性胆汁酸的生理性动态波动，成功研发出一款全新的肝病原创候选新药Linafexor，为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）等一系列肝病的治疗带来了突破性的新思路。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10633-1

Linafexor是一款全新的非胆汁酸类小分子FXR激动剂，具备极强的激活活性。数据显示，其靶点激活效力远超现有主流肝病药物，药效约为奥贝胆酸的800倍，与国际前沿长效药物效果相当。科研人员通过解析药物与靶点结合的原子级晶体结构，从分子层面证实，Linafexor可精准匹配、稳定结合靶点蛋白，实现高效激活。目前该药获美国FDA授予原发性胆汁性胆管炎（PBC）适应症“突破性疗法认定”（BTD）和“孤儿药资格”（ODD），已完成二期临床，并收获积极成果，三期临床已经启动。

Linafexor（CS0159）的化学结构

这项研究针对的是一组常被低估、却可能致命的慢性肝病。例如代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）。这三种疾病虽起因不同，却殊途同归——胆汁酸在肝内异常蓄积、肝脏持续受损。一旦进展到肝硬化或肝衰竭，可用的治疗手段非常有限，肝移植常常是最后的选择，而供体又极为稀缺。正因如此，一款能从机制上恢复胆汁酸平衡、阻止疾病进展的新药，意义格外重大。

上图｜Linafexor 在多个实验动物的血药浓度随时间变化曲线

下图丨Linafexor 在大鼠各组织中的分布：给药 0.5 小时（蓝）主要集中在胃、肠、肝，到 24 小时（紫）已基本清除

在传统新药研发领域，业内普遍追求药物在人体内长效留存、持续起效，以此保障治疗效果。但徐华强、李佳团队提出了颠覆性的全新药物设计理念，打破了这一固有认知。研究团队认为，健康是一种动态的生理稳态，疾病是这种稳态被打破，理想的药物应当恢复并强化正常的生理节律，而非将其打破。基于这一核心“第一性原理”，团队反其道而行之，设计出这款来去匆匆”的药物Linafexor（研发代号 CS0159），让它像潮水、像心跳一样“按一下、松一下”地激活靶点，开创了脉冲式靶点激活的全新治疗模式。不同于传统长效药物，该药物拥有超短体内半衰期，在多个实验动物体内半衰期均不到1小时，可被快速代谢清除，不会造成药物蓄积；进一步分布研究显示，它能精准富集于肝脏、小肠、胃等病变核心部位，并在 24 小时内从所有组织中清除干净，真正实现了与胆汁酸节律同步的“脉冲式”暴露，避免了药物在肝脏蓄积带来的损伤风险。

上图丨人体 I 期临床的药代动力学。左：不同剂量下血药浓度快速达峰、约 8 小时内清除；右：进食（Fed）与空腹（Fasted）对药物影响很小

下图丨人体 I 期临床中，Linafexor 剂量依赖性地升高 FGF19（上，靶点被激活）、抑制 C4（下，胆汁酸合成下降），并均在 24 小时内回归基线

一系列动物模型实验充分验证了这款新药的疗效与独特作用机制，Linafexor 均显著改善了肝损伤、炎症与纤维化指标，疗效优于现有对照药物。尤为一组“同药不同给法”的对照实验证实，决定药物安全与疗效的关键，不是分子结构本身，而是受体被激活的“时长”。团队据此提出“胆汁酸抵抗”概念，精准解释了传统长效肝病药物的治疗短板。后续在美国完成的I期临床试验，临床数据显示，Linafexor在人体中可实现快速吸收、快速清除，药物起效规律不受进食影响，给药相当灵活。同时，药物可精准“点亮”靶点、调控胆汁酸代谢，且所有临床试验队列均未出现任何与药物相关的不良事件，为后续临床研究推进奠定坚实基础。

意义不止一种药。这项工作的特别之处在于：它完整呈现了一条从“原始理论创新”走向“first-in-class临床创新药”的路径——先提出全新的药物设计理论，再据此造出真实的分子，并一步步在结构、药代、动物疗效，直至人体临床中得到层层验证。这不仅交出了一款“首创”（first-in-class）候选新药，更重要的是，证明了原创理论可以系统性地、可预测地孵化出原创新药。该理念适用于激素调节、免疫代谢、昼夜节律等许多生理过程，有望从源头上降低新药研发中因毒性或治疗窗口过窄导致的高失败率，为更多疾病领域提供“从理论到新药”的可复制蓝图。

中国科学院上海药物研究所李佳研究员为该研究的共同通讯作者，联合凯思凯迪（上海）医药科技有限公司和厦门大学共同完成。

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编辑丨祁洁