从IBI363近期临床数据的一点点发散思考

感谢本文的作者：沧漠的余烬

周末好，闭关许久的苍漠老师重出江湖～

今天给大家带来ASCO信达IBI363数据的解读，以下就是原汁原味大作：

1.目前363在非小细胞肺癌上的进展清晰且强大，甚至强大到让后来者畏惧。

通常来说后线想要取代前线有个大概的临床及格线，前线的130%，后来者们要如何才能在非小细胞肺癌这块充满价值的高地上打出363 130%的药效？我想想都觉得头疼！

2.我最喜欢的给药方案来啦，3-1.5mg/kg让我非常欣喜。

大家都知道PD1抗体药物目前的给药剂量是固定的200mg，印度那边有人做O药的低剂量给药临床也做出了疗效，但适应症不同因此只作为某种机制上的参考，即PD1抗体到底多少才能起效？

古早的O药研究表明，1mg/kg是PD1抗体的最低起效剂量，药效学数据显示，单次0.3 mg/kg的剂量就足以在循环T细胞上实现超过70%的PD-1受体占位，并持续近90天。

这证明药物成功结合了靶点。然而，在6名接受此剂量的患者中，没有任何一例出现客观缓解（肿瘤缩小达到部分或完全缓解标准）。这里可以看出信达在1.5mg/mg剂量上的选择是可以在公开渠道找到过往研究支持的（当然，信达自身在这方面也一定有非常丰富的研究数据）。

需要补充的是363 PD1抗体段只有单价，它的1.5mg/kg是否能做到1mg/kg信迪利的药效，我们得等信达自己公开，当然可以确定的是信达一定做了相关研究。

3.安全性方面它依旧有很稳定的表现

作为一款全新的激动剂，它在临床阶段与其他一线疗法的安全性相当甚至略优，这毫无疑问是个好的趋势，可以说作为一个FIC药物，从有效性、安全性信达在新一代细胞因子融合蛋白上开了个好头。

好了，掉书袋的内容讲完，让我来发散一下思考吧。

PD1/PDL1-VEGF与PD1-IL：

AK112与IBI363是二代免疫治疗绕不开的两个存在，前者已经用大量临床研究与大量同靶点BD证明了PD1xVEGF靶点组合的价值，后者正在用临床和大额BD证明自己。

我知道很多人都会拿这2个东西作为二代免疫药物互相比对。但对于笔者来说，PD1/PDL1-VEGF类药物是靶向肿瘤微环境，它的靶点不全在免疫细胞上。而PD1-IL类药物则尽可能的把自己都放在了免疫细胞上。前者看上去更像是PD1与贝伐的一次美妙联姻而后者则是免疫上的进一步延伸。

它们在机制上的差异使得他们有很好的合作可能，为何我不少量363养一养免疫细胞然后再补一波112痛痛快快的抗血管呢？

363的后继者们怎么做？

我一直以来都坚持一个观点，PD1的市场很大，塞得下足够多的药物。363的触角已经伸到了IO耐药患者身上，这毫无疑问是所有后继者们的好消息，更多的适应症更大的市场。

但严格fastfollow一个363出来似乎也没那么容易，这个分子被至少4份专利严密包裹着，妄图靠扒专利直接偷走363很明显不现实。

而药企的研究人员们也不会满足于fastfollow，比如药明生物就推出了PD1 -VEGF-IL2的临床前数据。

我个人是一直反对直接把VEGF和IL2塞一起的，一个抗血管一个激动剂，两者剂量差异极大，无论如何削弱IL2它始终都很难匹配VEGF。

从下图可知，药明的3抗在IL2生物学活性大概率是个砍了又砍的版本，它是否还能完成自己的使命呢？我不知道，当然PD1-VEGF部分毫无疑问有足够的生物学活性。

我是否可以斗胆把363定义为一款FIC细胞因子类激动剂呢？

众所周知3mg/1.5mg的临床给药方案已经宣告了363完全不同于PD1抗体类药物的一面，那么我们在思考如何超越它的时候，是否可以直接把他从PD1-PDL1的纠缠中暂时解放出来再多看IL2两眼呢？

我们都知道罗氏在IL2领域投入巨大同时也已经近乎沉默，罗氏的遭遇表明IL2的毒性是所有IL2药物挥之不去的噩梦。

无论是前药、IL2突变体，新世代的IL2在努力寻求一个安全性与药效平衡的点。363给了一个锚点，我们能否在这个锚点附近用新世代的技术找出一个更安全更有效的IL2呢？答案当然是肯定的。

说完IL2我们来扯扯PD1，PD1这头可以做的加法着实不多，我知道有人在做CD8抗体、也有CTLA4，甚至其他一些激动靶点。

我并非抗体工程出身，没有能力在抗体上做太多操作，我所想的是依据该分子的激动剂特性，我们做一个适合它身份的PD1抗体，其他交给临床。

最后总结，根据患者的实际状况定制化调配细胞因子类激动剂是我个人的一个想法，我想针对晚期患者构建一整套定制化的免疫重置/恢复的方案。

我知道晚期患者的免疫系统饱受各种药物的折磨相当虚弱但我也相信免疫系统的韧性，如同各种CAR-T制备过程中百折不挠的T细胞始终保持着一定的干性。

我希望每个病人哪怕到末线的末线依旧能获得有质量的生活，我知道人还没有进化到适应高速增长的寿命，我希望癌症最终能被驯化为慢性病。

所以这些进化上的不足，该由我们这些科研工作者找到方法补满。

（全文结束）

苍漠老师还在我们平台写过其他关于 IBI363 的大作：

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8、《》