四川
细胞衰老部分通过衰老相关分泌表型（SASP）促进炎症衰老。R环是一种三链核酸结构，参与癌症的固有免疫反应；然而，R环在衰老和炎症衰老中的作用仍不甚明了。
2026年6月16日，来自得克萨斯大学安德森癌症中心的张如刚团队在Nature Aging杂志发表题为“Nuclear export of R-loop by the DDX1 and XPO1 complex promotes senescence-associated secretory phenotype and inflammaging”的文章。
该研究发现，衰老细胞胞质中积累了大量核来源的R环，这些胞质R环定位于胞质染色质片段（CCF）中，通过激活cGAS-STING固有免疫通路，驱动SASP的发生。
此外，输出蛋白1（XPO1）——DEAD-Box解旋酶1（DDX1）复合物对于R环的核输出及其随后定位于CCF至关重要。使用KPT-330抑制XPO1抑制核内R环的输出及其在CCF中的定位，可减弱SASP并减轻与年龄相关的炎症反应并延长健康寿命。
研究人员首先通过全基因组R环图谱分析发现，尽管衰老细胞核内R环因整体转录下降而减少，但细胞质中的R环水平却呈现出显著的特异性富集。利用创新的细胞质DNA-RNA杂交体免疫共沉淀测序，证实这些胞质积聚的R环主要源自细胞核基因组的α-卫星重复序列区域。
机制研究表明，衰老细胞中表达上调的核苷酸切除修复内切酶XPF and XPG负责将其从核内染色质切除。随后，通过小分子抑制剂KPT-330或敲低核输出蛋白Exportin-1（XPO1），胞质R环的积聚被显著阻断，表明胞质R环的核源性及对主动核输出流程的依赖性。
为探究其功能，团队随后在衰老细胞中特异性表达胞质靶向核酸酶（RH-NES）以清除胞质R环。结果显示，在不改变SA-β-gal活性和p21表达的前提下，清除胞质R环显著下调了IL6、IL8等关键SASP基因的表达，证实SASP受其直接驱动。免疫荧光进一步揭示，胞质R环与胞质染色质碎片（CCFs）具有极强的空间共定位。
紧接着，研究人员通过质谱分析锁定了DEAD-box解旋酶1（DDX1）。实验证实，DDX1作为核心纽带，能同时与XPO1和R环物理结合。敲低DDX1或突变其核输出信号会阻断R环向CCF的富集并削弱SASP。在CCF内部，积聚的R环充当了固有免疫的“引信”。虽然DDX1不直接结合DNA传感器cGAS，但共定位的R环将二者链接在一起。DDX1的缺失会直接破坏cGAS与R环的共定位，导致cGAS活性、2'3'-cGAMP生成量及下游STING通路磷酸化水平剧烈下降，从而解释了R环p如何定点触发固有免疫响应。
最后，研究人员在体内动物模型中验证了这一通路。老年小鼠的肝脏组织重现了胞质R环积聚与CCF自发形成的特征。对23个月大的晚期老年小鼠给予核输出抑制剂KPT-330治疗，成功逆转了胞质R环的积聚。该干预虽未改变细胞衰老比例，但通过阻断R环向胞质逃逸，显著降低了反映肝损伤的ALT水平，改善了内脏脂肪增加和肌少症等全身衰老表型，并使血浆炎性因子（TNF、IL-6）及2'3'-cGAMP水平剧烈下降。值得一提的是，在生命晚期阻断R环核输出可显著延长老年小鼠的健康寿命与整体生存期。
总而言之，该研究揭示了R环核输出在衰老过程中通过CCF-cGAS-STING信号通路驱动先天免疫反应的作用，表明靶向R环核输出有望成为延缓炎症衰老的一种有效策略。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01147-6
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