北京
编者按：越来越多新药依赖无进展生存期等早期终点获得批准，但这是否能转化为总生存期获益仍存争议。近期在《柳叶刀-区域健康（欧洲）》发表的一项Meta分析，系统评估了瑞士Swissmedic批准的抗癌药物所依据的关键随机对照试验的疗效和安全性证据。
研究背景
以总生存期为主要终点的随机对照试验仍是评估新癌症疗法疗效和安全性的金标准。然而，日益依赖进展或复发相关至事件发生时间终点（包括无进展生存期和无病生存期）等早期或中期终点，引发了关于批准时证据强度和临床相关性的担忧。我们旨在系统评估Swissmedic批准的新癌症药物的支持证据，聚焦于疗效和安全性指标，以及不同癌症类型、药物类别和试验特征中总生存期与进展或复发相关至事件发生时间终点之间治疗效应的差异。
研究方法
我们从Swissmedic数据库中识别了2001年1月1日至2020年12月31日期间支持新活性物质和适应症扩展的关键临床试验。纳入随机对照试验，排除单臂、非劣效性研究以及未报告预设结局指标的研究。采用随机效应模型进行Meta分析，汇总总生存期和进展或复发相关至事件发生时间终点的风险比、应答率的比值比以及严重不良事件的风险比。
研究结果
我们识别了支持102种癌症药物批准的241项RCT。进展或复发相关至事件发生时间终点（主要是无进展生存期）为69.2%（167/241）试验的主要终点，总生存期为30.2%（73/241）试验的主要终点。在报告总生存期、进展或复发相关至事件发生时间终点和严重不良事件的194项RCT中，与对照组相比，新批准治疗降低死亡风险24%（HR 0.76；95% CI 0.74-0.77），降低进展或复发风险45%（HR 0.55；95% CI 0.52-0.58），严重不良事件相对风险增加26%（RR 1.26；95% CI 1.21-1.32）。绝对中位生存获益不大（总生存期2.42个月；进展或复发相关至事件发生时间终点[无进展生存期]3.47个月）。在姑息治疗背景下，总生存期与进展或复发相关至事件发生时间终点的治疗效应差异因实体瘤类型和药物类别而异：卵巢癌差异更明显（OS HR 0.87 vs. PRTTE HR 0.55），而头颈癌估计值相似（OS HR 0.72 vs. PRTTE HR 0.70）；靶向药物差异更明显（OS HR 0.74 vs. PRTTE HR 0.48），而免疫检查点抑制剂效应相似（OS HR 0.71 vs. PRTTE HR 0.72）。
研究结论
Swissmedic批准的癌症药物在批准时与治疗获益和适中的中位生存获益相关，并伴有严重不良事件风险增加。对早期终点的依赖、长期总生存期数据的有限可用性以及观察到的进展或复发相关至事件发生时间终点与总生存期之间的差异，凸显了在批准时解释证据的挑战。这些发现表明，应在特定的临床和生物学背景下解读治疗效应，并加强批准后总生存期数据收集以支持监管和临床评估。
参考文献：Rahimzadeh P, Li Q, Rudofsky L et al.Efficacy and Safety Evidence Supporting Cancer Drug Approvals in Switzerland (2001-2020): A Meta-Analysis of Pivotal Randomised Controlled Trials.The Lancet Regional Health – Europe, 2026; 66
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