《Cell》子刊新发现：蝙蝠体内一种特殊蛋白，或能抑制新冠病毒复制

2019年底，新冠病毒引发的疫情席卷全球，至今已导致超过7亿人感染。研究人员表示，新冠病毒的自然宿主很可能是菊头蝠。然而，病毒从蝙蝠到人类的感染机制，以及蝙蝠如何在携带大量病毒的情况下仍然正常存活，一直是未解之谜。

近日，一项发表在《Cell hostµbe》上的研究通过建立蝙蝠细胞模型和比较病毒-宿主蛋白相互作用，揭示了新冠病毒及其近亲在蝙蝠和人类细胞中截然不同的生存策略，为理解病毒跨物种传播和致病机理提供了关键线索。

研究背景

菊头蝠被认为是SARS相关冠状病毒（SARSr-CoVs）的主要天然宿主，这类病毒包括了导致2003年SARS疫情和当前新冠疫情的病原体。虽然在蝙蝠体内发现了与新冠病毒基因组相似度高达96.8%的冠状病毒（如BANAL-52和RaTG13），但此前能够有效支持新冠病毒感染和复制的蝙蝠细胞系非常有限，这在很大程度上限制了相关研究的开展。病毒的成功复制依赖于其蛋白与宿主细胞蛋白之间的物理相互作用。因此，对比分析病毒蛋白在蝙蝠和人类细胞中所对应的不同宿主蛋白，有助于理解病毒在不同宿主中复制和适应的分子基础。

建立蝙蝠细胞模型与跨物种病毒-宿主蛋白互作图谱

为突破研究瓶颈，团队首先建立了蝙蝠细胞研究平台：从野生菊头蝠肺组织中提取原代成纤维细胞，并使其永生化，创建了名为“RFe”的蝙蝠细胞系。由于天然RFe细胞对新冠病毒不敏感，研究人员进一步引入人类受体hACE2和蛋白酶TMPRSS2，构建了易感细胞系RFe-AT，成功获得蝙蝠细胞感染模型。

在此基础上，团队系统绘制了新冠病毒和蝙蝠冠状病毒RaTG13的27种病毒蛋白在蝙蝠RFe细胞和人类HEK293T细胞中的相互作用图谱。结果显示，尽管两种病毒序列高度相似，但它们与宿主蛋白的互作存在显著差异——仅有约10%~14%的相互作用是共有的。这表明亲缘关系很近的病毒在与宿主相互作用时，采用了不同的分子策略。

Orf9b蛋白第72位氨基酸决定其与不同宿主蛋白的结合偏好

在众多差异中，辅助蛋白Orf9b成为焦点。已知新冠病毒Orf9b通过结合人类线粒体蛋白Tom70来抑制宿主天然免疫，为病毒复制创造条件。但本研究发现，来自RaTG13的Orf9b与Tom70的结合能力明显更弱。

通过结构比对和突变实验，团队锁定了一个关键位点：Orf9b蛋白第72位氨基酸。当该位点为苏氨酸（T）时，Orf9b优先结合Tom70；当变为异亮氨酸（I）时，则转向结合另一个线粒体蛋白MTARC2。这一单氨基酸差异，彻底改变了病毒与宿主蛋白的相互作用模式。

Orf9b_T72I突变导致病毒复制能力下降

为验证上述发现的生物学意义，团队通过连续传代获得了一株能在蝙蝠细胞中高效复制的“蝙蝠适应株”，并在此基础上构建了携带Orf9b_T72I突变的病毒。实验表明，这一突变在蝙蝠和人类细胞中均导致病毒复制能力显著下降。

在人类细胞中，该突变使病毒无法有效抑制干扰素通路，免疫信号被强烈激活；在蝙蝠细胞中，该突变不仅削弱了免疫抑制能力，还增强了对MTARC2的结合，而MTARC2本身具有抑制病毒复制的功能。过表达MTARC2的实验进一步证实了其对新冠病毒复制的限制作用。

蝙蝠特有蛋白MTARC2是一种新的抗病毒限制因子

研究进一步确认，MTARC2是一个蝙蝠特异的抗病毒限制因子。在蝙蝠细胞中，RaTG13的Orf9b优先结合MTARC2，而这一结合反而抑制了病毒复制。相比之下，新冠病毒Orf9b通过结合Tom70来逃避免疫，代表了另一种适应策略。

这一发现揭示了病毒在蝙蝠宿主中面临的一种进化权衡：与MTARC2结合虽有助于病毒在某些方面适应蝙蝠细胞，但代价是失去部分免疫抑制能力，从而导致复制效率下降。这种机制可能是蝙蝠作为天然宿主能够与病毒长期共存、而不引发严重疾病的重要原因之一。

总结

这项研究构建了宝贵的蝙蝠细胞研究模型，并从分子层面揭示了新冠病毒及其蝙蝠近亲如何通过单个氨基酸的变化改变与不同宿主蛋白的结合靶点，从而在免疫逃逸与适应新宿主之间进行策略调整。蝙蝠特有的MTARC2蛋白被鉴定为一个新的抗病毒限制因子。这些发现深化了对冠状病毒跨物种传播机制的认识，也为未来开发靶向病毒-宿主互作的新型抗病毒策略提供了潜在靶点。

来源：Batra J, Rutkowska M, et al. Coronavirus protein interaction mapping in bat and human cells reveals network rewiring governing immune evasion and zoonotic potential. Cell Host Microbe. 2026;34(6):1100-1117.e13.

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