王永刚教授 | 偏头痛与失眠“如影随形”怎么办？靶向药物DORAs为共病管理打开新思路

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DORAs精准靶向关键通路，为失眠与偏头痛的共病管理提供新策略。

偏头痛与失眠，在临床上常常“结伴同行”。国内外研究数据证实，偏头痛人群中失眠发生率高达59%，高于健康人群（24%）；另一方面，校正年龄、性别、教育水平等混杂因素后，睡眠质量不佳人群罹患偏头痛的风险是睡眠良好人群的3.981倍，在女性、35岁以上、低学历群体中，这种关联强度更为突出 [1,2] 。两者互为共病，形成难以打破的恶性循环，持续损害患者躯体健康、情绪状态与生活质量。

针对这一临床痛点，“医学界神经病学频道”特邀首都医科大学附属北京天坛医院王永刚教授，围绕偏头痛与失眠共病的病理机制、现有治疗的局限与新型靶向药物的临床价值展开深度解读，为优化临床共病管理策略提供启发与参考。

食欲素系统：偏头痛与失眠共病的核心纽带

王永刚教授介绍，在解剖层面，偏头痛与失眠存在大量共享调控脑区，这是二者双向关联的结构基础。大脑皮层、丘脑、脑干导水管周围灰质、背缝核、蓝斑核以及下丘脑，同步参与了疼痛信号的传导与睡眠-觉醒周期的调控。多种神经递质系统也在这两种疾病中发挥了重要作用 [3] ，其中食欲素系统的关键作用日益明确，引起了学界的广泛关注。

食欲素A与食欲素B是下丘脑中一对具有大约50%序列同源性的兴奋性神经肽，可由下丘脑外侧核和穹窿周围区的食欲素神经元分泌，并广泛地投射到除小脑外的整个大脑。食欲素通过2个G蛋白偶联受体的激活产生作用，这2个受体分别为食欲素受体1（OX1R）和食欲素受体2（OX2R） [4] 。大量研究证据表明，食欲素系统在睡眠-觉醒周期的调节中扮演了关键角色 [5] 。

食欲素能系统不仅调节睡眠-觉醒，在疼痛调控层面也发挥了重要作用。食欲素能神经元紊乱可影响中缝核5-羟色胺能活动，促使5-羟色胺释放增加，进而作用于脑大血管及脑膜血管相关受体，诱发血管异常变化并刺激三叉神经末梢，促进P物质和CGRP等促炎神经肽释放。该过程还可进一步放大三叉血管系统激活，并因对食欲素系统负反馈调节失衡而扰乱睡眠-觉醒周期 [6,7] 。因此，靶向食欲素的治疗策略，或有望同步改善睡眠障碍与偏头痛，实现两者的共病管理。

一石二鸟，DORAs能否成为改善失眠与偏头痛的新选择？

目前，临床常用的失眠药物包括苯二氮䓬类和非苯二氮䓬类，此外，抗抑郁药也被用于治疗失眠症。王永刚教授坦言，对于失眠患者而言，苯二氮䓬类药物长期使用可产生耐受性和依赖性，突然停药可出现反跳现象和戒断症状，导致停药困难；三环类抗抑郁药因靶点广泛，其抗胆碱能效应所致口干、便秘、视物模糊及排尿困难等不良反应严重限制了临床应用。作用于5-羟色胺系统的部分抗抑郁药物可能诱发噩梦、惊恐发作及夜间多汗。米氮平等组胺受体拮抗剂虽具镇静效应，但其显著的体重增加不良反应使许多患者难以接受。

在此背景下，食欲素受体拮抗剂的问世，为失眠症患者带来了新的希望。双重食欲素受体拮抗剂（DORAs）可通过竞争性阻断OX1R和OX2R，促进大脑由觉醒向睡眠的自然转换。王永刚教授特别介绍了DORAs中的代表性药物达利雷生：“该药半衰期约8小时[7]，与生理性睡眠时长较为吻合，临床使用中有助于减轻次日宿醉效应，使睡眠过程更接近生理状态。”

达利雷生的疗效与安全性已获得多项临床研究验证。国际多中心Ⅲ期研究显示，失眠患者接受达利雷生50mg治疗3个月后，与基线相比缩短入睡时间约35分钟，减少入睡后觉醒时间约30分钟，并延长总睡眠时间约1小时；同时，患者在日间思睡、情绪和警觉认知方面也获得明显改善 [8] 。

中国Ⅲ期研究同样报告了积极的结果。受试者接受达利雷生50mg组治疗1个月后，与基线相比入睡后觉醒时间显著减少35分钟（安慰剂组减少19.5分钟，组间差异P=0.0009），持续入睡潜伏期缩短约36分钟（安慰剂组缩短22.2分钟，组间差异P=0.0031）。安全性方面，治疗期间不良事件发生率与安慰剂组相当，未观察到撤药反应、反跳性失眠或次日残留效应 [9] 。基于上述证据，指南已将DORAs纳入失眠治疗的一线推荐 [10] 。

对于偏头痛合并失眠的共病患者，DORAs的治疗潜力同样值得关注。王永刚教授指出，目前关于DORAs直接用于偏头痛预防性治疗的证据尚不充分，未来仍需更多设计严谨的临床研究，以验证其在共病人群中的综合获益。

结语

偏头痛与失眠的双向共病是神经内科、睡眠科临床长期棘手的诊疗难题，下丘脑-食欲素系统作为串联两种疾病的核心枢纽，为临床开辟了全新治疗思路。以达利雷生为代表的DORAs，突破传统失眠药物的局限，精准靶向过度激活的食欲素通路，抑制过度觉醒，促进生理性睡眠，整体安全性良好。随着更多基础机制研究、大样本临床研究持续落地，靶向食欲素系统的综合治疗方案，有望成为偏头痛合并失眠共病患者的优选治疗策略，切实减轻这类共病人群长期疾病负担，全面提升患者整体生活质量。

专家简介

王永刚 教授

北京天坛医院

• 首都医科大学附属北京天坛医院 头痛科 主任

• 中华医学会神经病学分会 头痛协作组 组长

• 中国卒中学会 头痛分会 主任委员

• 北京神经内科学会 头痛分会 主任委员

• 国家重点研发计划 首席科学家

• 研究领域: 原发性头痛的临床与基础研究

• 《Journal of Headache and Pain》 Associate Editor

参考文献：

[1] 刘恋,周瑾瑕,杨晓苏. 偏头痛与睡眠障碍[J]. 中国现代神经疾病杂志,2022,22(02)：83-89.

[2] 范小强,杨会梅,马尹梅. 偏头痛与睡眠障碍的关系探讨. 世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊）,2018,18(13):63.

[3] Waliszewska-Prosół M, Nowakowska-Kotas M, Chojdak-Łukasiewicz J,et al. Migraine and Sleep-An Unexplained Association? Int J Mol Sci. 2021 May 24;22(11):5539.

[4] 张明慧,高颖等.食欲素参与失眠、偏头痛治疗的研究现状[J].中国临床药理学杂志,2021(15):2104-2107+2112.

[5] Sakurai T. The neural circuit of orexin (hypocretin): maintaining sleep and wakefulness. Nat Rev Neurosci. 2007 Mar;8(3):171-81.

[6] Messina A, Bitetti I, Precenzano F, et al.Non-Rapid Eye Movement Sleep Parasomnias and Migraine: A Role of Orexinergic Projections. Front Neurol. 2018 Feb 28;9:95

[7] Muehlan C, Vaillant C, Zenklusen I, et al. Clinical pharmacology, efficacy, and safety of orexin receptor antagonists for the treatment of insomnia disorders. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020 Nov;16(11):1063-1078.

[8] Mignot E, Mayleben D, Fietze I, et al. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Neurol. 2022 Feb;21(2):125-139.

[9] Huang Z, Wang H, Zhang B,et al. Efficacy and safety of daridorexant in Chinese patients with insomnia disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III clinical trial. Sleep. 2025 Dec 11;48(12):zsaf170.

[10] 中国睡眠研究会. 失眠症诊断和治疗指南（2025版）[J]. 中华医学杂志,2025,105(34):2960-2981.

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