癌王再爆，巨头直接掀桌子

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“癌王”RAS赛道，可能真要出一个MNC。

Revolution Medicines（RVMD）的RAS（ON）抑制剂 Daraxonrasib（下称：Dara）在二线 胰腺导管腺癌（PDAC）三期阳性数据明确了获批路径和治疗标准，而RVMD想要的远远不止于此，它意在通过RAS通路矩阵管线布局，覆盖PDAC的全线治疗，一旦成功，下限至少能摸到MNC的门槛石。

7月2日RVMD在 ESMO GI上 向市场扔出了一个数据炸弹，公司旗下 KRAS G12D药物Zoldonrasib（ 下称：Zold ）联合Dara在二线及以上PDAC的I/II期数据显示：患者中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月，优于Dara单药治疗的7.3个月以及化疗的2-3.5个月， 明确的“1+1＞2” 。

另外同步发表的最新数据显示，Zold 联合化疗（GnP或mFFX） 在一线PDAC的ORR分别为82%和61%，显著高于化疗的23%-43%以及Dara联合化疗的55%。

回望国内，市场也非常Buy in这两组联用数据带来的市场想象力，RVMD这系列管线矩阵最强映射劲方医药今日一度大涨23%+，最终收涨12%+。

或许，因为RVMD的强势，我们需要重新审视一下国内拥有RAS通路管线矩阵Biotech的价值。

01

强机理协同：RAS（ON）之上，还能叠一个G12D

Zold+Dara联合疗法背后的机理非常有意思，值得品味。

在这之前先理解“癌王”难治的根本逻辑，KRAS在其中起到了很关键的“作用”，其中超过90%的胰腺癌带着KRAS突变，其中G12D是最主要的亚型，占40%到50%。

KRAS在正常细胞里是个信号开关。外部有生长信号时，它结合GTP进入激活状态，通知细胞增殖；信号消失后，它的GTP被水解成GDP，回到静默状态。整个过程有一套精密的复位机制，由一类叫GAP的蛋白负责加速GTP水解，确保开关不会一直开着。

G12D突变发生改变了KRAS蛋白本身的构象，让它无法插入活性位点去催化GTP水解。结果是KRAS永远卡在激活状态，不停向下游输出两条信号：RAF-MEK-ERK说"增殖"，PI3K-AKT说"别死"。

Zold+Dara联合疗法这次针对的是二线后的PDAC患者，是经过前几轮治疗筛选出来的，拥有最顽固的那批癌细胞患者，RVMD的耐药图谱清晰地显示了它们惯用的几条耐药路径：

1）扩增靶点：癌细胞直接把KRAS G12D基因拷贝数翻倍、翻十倍，生产出更多的靶蛋白，把Zoldonrasib的共价结合容量稀释掉（你封锁了100个，我就造1000个）；

2）激活旁路：癌细胞绕开KRAS G12D，通过NRAS或HRAS突变重建类似的下游信号，G12D选择性的Zoldonrasib对这些旁路完全无效；

3）上游重建：HER2扩增、MET突变或融合等上游受体的激活，可以绕过KRAS、直接激活野生型RAS来重启ERK和AKT信号；

这些逃跑路线指向同一个问题：单靶点的共价封锁，覆盖宽度不够。

Zold+Dara两者联用的逻辑，剑指了上面每条癌细胞耐药的道路。

Zold用共价键不可逆地结合KRAS G12D，把蛋白锁死在失活状态，持续消耗活性KRAS G12D的总量；Dara用宽覆盖把剩余的活性RAS信号全部拦截，包括Zold够不着的NRAS旁路、野生型RAS介导的上游重建信号。

这里有一个关键的协同效应值得说清楚。Daraxonrasib对G12D的结合亲和力本身不算最强，在靶蛋白大量存在的情况下，单药的覆盖率是打折的。

Zold以共价机制对G12D实施不可逆封锁，提供深度、持久的单突变抑制；Dara则以泛RAS覆盖能力，封死所有Zold够不着的旁路信号——无论是NRAS/HRAS的代偿激活，还是上游RTK驱动的野生型RAS重启。两者的协同不是简单的靶点叠加，而是在RAS通路节点上形成“纵向深度+横向广度”的双重封锁，把总RAS靶点占据率推到单药无法达到的水平。

与此同时，癌细胞最惯用的扩增策略也被这个组合瓦解。KRAS G12D基因拷贝数翻得越多，两个抑制剂加在一起能填满的靶点池反而越大，靠扩增来稀释的策略失效了。NRAS旁路有Dara兜着，野生型RAS信号也被一并压制。几条主要的逃跑路线，一次性都被堵住了。

02

这个数据，真的有点强？

再来到 Zold+Dara联合疗法 疗效数据本身，2L PDAC患者ORR为50%、 DCR为 97% ，3L患者ORR为47%、DCR为 90%；2L患者的6个月PFS为71%，6个月OS为89%；3L患者的PFS为59%，OS为82%。

先从基线谈起， 本次公布的数据样本分别为2线、3线PDAC患者各30名， 71%患者为ECOG 1（接近后线治疗场景），86%基线肝转移。值得一提的是， PDAC肝转移预后极差，通常被视为进展快、化疗渗透差、免疫微环境极度抑制的亚群，打出47%-50%实属不易。

再从数据强度来看，有两层很直观的参照物，一是传统的2L PDAC标准疗法， Nal-IRI + 5FU/LV的ORR为16%左右，GEM单药/GEM+紫杉醇的ORR在4%-17%，上述两种疗法PFS和OS分别在3个月和6个月左右；二是Dara单药（但人群是RAS全突变），ORR为41%、DCR为80%， PFS和OS分别在8.5个月和13.2个月。

如果从在研有临床数据的竞品来看，有种舍我其谁的感觉，目前有潜力比肩只有 劲方/Verastem的 VS-7375，其在2L患者58%的 ORR 目前是单药G12D抑制剂里数字最高的，但可惜样本量极小，可比性欠佳。

如果说联合疗法的有效性可以给到“夯”，那么安全性简直是大超市场预期。

本次公布Zold+Dara联合疗法安全性数据， 任意Grade≥3 TRAE发生率为35%，其中皮疹发生率为12%、口腔炎发生率为7%、贫血发生率为10%，Zold和Dara因TARE停药分别为2%、5%。

这组安全数据非常反直觉，众所周知Dara单药最被市场诟病的副作用便是皮疹和口腔炎，在 RASolute 302研究中任意Grade≥3 TRAE发生率为43.6%，≥3级的皮疹和口腔炎发生率分别为13.7%和12.0%， Zold+Dara联合疗法做到了比单药安全性全面提升。

高分的安全性也引来新的问题，联合疗法中出现Zold和Dara的停药，尤其是Dara的停药可能是皮疹、口腔炎副作用发生率比单药低的重要解释，这带来对旁路覆盖是否足够的担忧，从而影响PFS或OS长期数据的表现。同样，本次样本量偏小也是市场对这一数据有所保留的担忧之一。

03

国内为什么映射劲方

RVMD正在一块一块的吃掉PDAC的先发市场，从公司展示的RAS分型疾病谱来看，Dara多靶点广覆盖可以涵盖绝大多数RAS突变，而Zold则是覆盖其中最大人群的G12D突变，还有后发的G12C、G12V继续跟上。

其次，RVMD对Zold的临床推进和布局非常迅速，分别联合化疗和Dara开了两项1L PDAC注册性临床，有了本次最新数据后，预计后续2L后的适应症也将持续推进。

可以看到，所有PDAC的布局想象力的打开都是基于RAS（ON）抑制剂Dara引申出来的，过去KRAS G12D的叙事和现在已经完全不同，而前阵子Tango的PRMT5抑制剂同样也是类似叙事逻辑，都是在Dara大盘子上叠Buff。

所以不难理解，为什么目前劲方医药是国内赛道最强映射，因为同时拥有 RAS（ON）抑制剂、 KRAS G12D抑制剂的公司，并且临床进度靠前的Biotech数量并不多。

目前劲方医药的 KRAS G12D抑制剂 GFH375在国内已经进入临床三期，而泛RAS抑制剂GFH276也进入临床阶段，不过 GFH375的海外合作伙伴 Verastem实力有限，可能在一定程度上“拖劲方后腿”。

此外，恒瑞医药在 KRAS G12D抑制剂开发进度上与劲方分庭抗礼，如果同样有泛RAS抑制剂在研，后续打包出海机会二代机会存在；同时，泛RAS抑制剂层面，贝达药业的进度也很快，有初步少量人体数据趋势，后续也有出海机会。

结语：在创新药的世界里，有带头大哥对Biotech自身发展可谓是一把双刃剑，遇上辉瑞口服GLP-1这种带头大哥可能要自求多福，遇上RVMD这种成长型的大哥，那么好日子还在后头。

如果RVMD坚持不被收购自己发展，那么后续RAS赛道的优质国产分子，还会出现数个BD Deal，这几乎是肯定的。

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