IF14.6！天津中医药大学拿下1区APSB，精准钓出姜黄素控制脂肪肝直接靶点~

【写在前面】：本期推荐的是由天津中医药大学中药学院、天津中医药大学天津中医药治疗物质重点实验室、天津中医药大学中药组分国家重点实验室等研究团队合作近期发表于Acta Pharmaceutica Sinica B(IF14.6）的一篇文章，揭示姜黄素通过靶向三激酶/FMN环化酶调节甘油-3-磷酸酰基转移酶3的表达来改善代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病：化学蛋白质组学和转录组学的整合。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Curcumin ameliorates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease via targeting triokinase/FMN cyclase to regulate the expression of glycerol-3-phosphate acyltransferase 3: Integration of chemical proteomics and transcriptomics

代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）是最常见的慢性肝病，潜在的不可逆肝损伤对公共卫生构成风险。姜黄素（Cur）是一种来自姜科和天南星科的多酚化合物，具有抗高脂血症和胰岛素增敏作用。然而，其在MASLD中的作用靶点和机制尚不清楚。本研究旨在确定Cur改善MASLD的潜在靶点和机制。Cur显著改善了大鼠的代谢紊乱和炎症，减少了HepG2细胞、原代肝细胞和AML12细胞内的脂质积累。TKFC被确定为Cur的直接靶点，Cur在Val136和Glu538处与TKFC结合，从而激活TKFC。基因微阵列筛选表明，Cur下调了Gpat3的mRNA表达。TKFC敲除减弱了Cur对GPAT3的下调，而TKFC过表达逆转了这一作用。在Tkfc缺陷小鼠中，Cur的治疗作用减弱，GPAT3和相关蛋白的下调受阻，从而促进肝脏中甘油三酯的产生。进一步的机制研究表明，Cur靶向TKFC，通过调节AMPK-STAT3轴来抑制GPAT3的表达。我们的研究强调TKFC是MASLD的一个新的、有前景的靶点，并为Cur改善MASLD的分子机制提供了新的见解。

图文摘要

【前言】

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）现在被重新定义为代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病（MASLD），与肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常有关。MASLD包括一系列以肝脏中大量脂质积聚为特征的疾病，而无需大量饮酒，从较轻的非酒精性脂肪肝到较严重的非酒精脂肪性肝炎。尽管单纯性肝脂肪变性通常被认为是一种良性疾病，但它与肝纤维化的关系可能会发展为肝硬化甚至肝细胞癌。目前的研究表明，MASLD进展及其相关并发症的确切机制仍不完全清楚。2024年，美国食品和药物管理局批准雷美替罗姆作为第一种治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物，但其临床应用仍存在某些不良反应5。因此，制定安全有效的干预策略对于预防MASLD的恶性进展至关重要。碳水化合物和脂质对能量和细胞功能至关重要，其代谢由酶和受体精确调节，以维持体内平衡；然而，长期不健康的饮食习惯会破坏这种平衡，可能导致各种代谢疾病6,7。因此，恢复和改善受损的代谢功能被认为是缓解MASLD的有效方法。脂质代谢紊乱影响几个关键器官系统，特别是肝脏，肝脏不仅是主要的胰岛素反应器官之一，而且与脂质积聚密切相关。目前的治疗策略主要针对众所周知的代谢调节因子，如前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型和过氧化物酶体增殖物激活受体，但它们的临床应用往往受到不良反应的限制。这突显了探索新的、机制上不同的靶点以实现更安全、更有效的代谢调节的必要性。

姜黄素（Cur）是一种二芳基庚烷类化合物，存在于多种中药中，如姜黄（Curcuma longa L.）、郁金（Curcum wenyujin Y.H.Chen et C.Ling）等。由于其出色的安全性，Cur被广泛应用于食品和制药行业。近年来，Cur因其多种生物活性而成为“明星药物”之一，包括抗糖尿病、降血脂、抗炎、抗氧化剂28和保肝作用。口服Cur能有效穿透肝组织，给药后2小时达到峰值。鉴于肝脏在脂质代谢中作为“中枢器官”的关键作用，这种积累可能会支撑Cur的疗效。先前的研究表明，Cur可以通过抑制乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合酶，或激活5′-AMP活化蛋白激酶（AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体32,33来减少脂肪酸合成并增加其氧化。多项荟萃分析也证实了Cur对MASLD34,35患者的潜在益处。然而，目前尚不清楚Cur在调节脂质代谢以改善MASLD方面的哪个直接靶点，需要进一步研究。

总之，本研究整合了转录组学和化学蛋白质组学方法，系统地筛选和鉴定Cur的直接分子靶点，特别关注TKFC及其在脂质代谢调节中的下游效应器GPAT3。我们的研究结果表明，Cur通过TKFC-GPAT3轴改善MASLD，并表明TKFC可能成为Cur治疗脂质代谢相关疾病的潜在药理学靶点，从而为开发新的代谢干预措施提供了理论依据。

【结果部分】

1.姜黄素改善代谢功能障碍相关脂肪变性肝病细胞和大鼠的代谢紊乱。

2.姜黄素通过调节GPAT3的表达改善脂质代谢紊乱。

3.姜黄素的直接靶点鉴定。

4.姜黄素直接与TKFC的Glu538和Val136位点结合。

5.姜黄素通过靶向细胞和小鼠中的TKFC来改善脂质积累。

6.姜黄素靶向TKFC并通过调节AMPK-STAT3轴抑制GPAT3表达。

7.图文摘要：Cur缓解MASLD的潜在分子机制。

【结论与讨论】

Cur可以改善体内和体外的葡萄糖和脂质代谢紊乱。我们确定TKFC是Cur的直接靶点，Cur通过调节AMPK-STAT3轴下调GPAT3表达，并抑制甘油磷酸途径（图7）。这些结果加深了我们对脂质代谢调控的理解，并为MASLD提供了新的治疗方法。有必要进一步研究Cur和TKFC之间的相互作用，以制定更有针对性的治疗脂质代谢紊乱的临床策略。

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