上海
结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，且近年来呈现年轻化趋势，它已成为50岁以下人群癌症相关死亡的重要原因。对于结直肠癌患者而言，最致命的威胁来自肿瘤的远端转移。其中，肝脏是最常见的转移靶点，约半数患者会发生肝转移。
然而，在肝转移患者内部，生存预后也存在巨大差异。一类患者的肿瘤与健康肝组织间存在明显边界，五年生存率可达73%；另一类则被称作“替换型”转移，患者的癌细胞会直接浸润并取代健康肝组织，他们的五年生存率骤降至44%以下。但什么条件会导致更严重的肝转移类型？这一直是困扰相关领域研究者的问题。
上周，《自然》杂志上发表的一项突破性研究提供了关键答案。研究团队首先分析了大量结直肠癌肝转移患者的临床样本，他们发现患有脂肪肝的患者，其发生高侵袭性、“替换型”肝转移的风险显著更高。研究表明，脂肪肝能够主动重塑肿瘤微环境、驱动癌细胞向更恶性方向演化。
那么，脂肪肝究竟是如何“助纣为虐”的？
研究揭示了一条清晰的分子通路：在脂肪肝状态下，肝细胞中堆积的过量脂肪酸会进入癌细胞，并让脂肪酸氧化过程更加活跃。这会随后促进癌细胞内MYC蛋白的乙酰化修饰。这种修饰显著增强了MYC蛋白的稳定性，使其在癌细胞中大量累积。
作为公认的“癌基因”编码蛋白，MYC激活了下游一系列促癌程序，其中尤为关键的是它上调了脯氨酸合成通路中的限速酶，导致脯氨酸大量生成。而脯氨酸正是胶原蛋白的核心组成成分，过多的胶原蛋白在肿瘤周围沉积，构建出一个结构致密、利于癌细胞侵袭的微环境，最终促使癌细胞突破边界、浸润健康肝组织，形成致命的转移灶。
简而言之，脂肪肝既提供了促使癌细胞“变坏”的信号，又提供了肿瘤生长所需的材料。
图片来源：123RF
基于上述发现，研究人员开辟了多条治疗干预的新路径。借助患者来源样本培养的肿瘤类器官，以及小鼠模型，研究者发现无论是直接降解MYC蛋白、抑制脯氨酸合成酶活性，还是阻断胶原蛋白的沉积，都能显著抑制“替换型”转移灶的形成和生长。
更重要的是，新研究有望为临床上的肿瘤治疗提供更清晰的建议。目前，已有靶向MYC的药物进入临床试验阶段，但由于MYC在正常细胞中也有重要作用，需要精确筛选出合适的患者。而新研究则提示，伴有脂肪肝的肝转移患者，可能是MYC抑制剂最有可能获益的群体之一。另外，肝脏脂肪含量也可以作为一种检测标志物，医生可以根据该标志物水平更精准地筛选临床受试者。
作者指出，在现代生活方式下，脂肪肝已经成为广泛且不容忽视的健康问题。除了对肝脏的健康影响，研究确认脂肪肝还能悄悄改变癌症的进程。未来，医生或许可以先对患者的代谢健康进行评估，然后再提供癌症诊疗决策，这将有望进一步提升癌症治疗效果、改善患者预后。
参考资料：
[1] Yiming Peng-Winkler et al, Steatosis shapes prognosis-defining liver metastasis heterogeneity in CRC, Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10686-2
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