TP53突变会加速靶向治疗耐药？事实可能和你想的不一样

作者：闵

日常里不少病友总会为自身同时携带TP53等突变而苦恼，不仅担心缩短用药维持的时间，还羡慕其他病友的基因表型干干净净只有EGFR等突变，以至于让其他有些病友甚至产生自我怀疑，总是觉得自身的基因检测不够全面，没有明确TP53的状态。

本人能力有限，不敢妄言能给携带TP53突变的病友们定下标准处理方案，希望通过介绍可以帮助各位更深入了解携带TP53突变的影响，给各位选择下一步治疗方案时提供一点参考。

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TP53突变的影响确实存在？

TP53基因是一个抑癌基因，本职工作是发现异常基因并修复，防止细胞向恶性转化。当它发生突变时，可能丧失纠错功能，肿瘤就会找机会慢慢萌芽，因此很多癌种里都可能发现TP53突变。

非小细胞肺癌也不例外，不少非小细胞肺癌患者都会发现TP53突变，即便是EGFR、ALK等驱动基因阳性的患者也经常发现携带有TP53共突变。很多病友碰到其他服用靶向药产生耐药的病友时，经常会打听对方的基因突变情况，发现有那么一部分病友携带有TP53。

随着遇到耐药的病友越来越多，又有一部分确实携带TP53突变，逐渐就产生了一种“携带TP53共突变容易加速耐药”的认识。

这种经验认识与一些临床回顾性研究的结论一致。2020年一项来自德国的研究发现，EGFR+TP53共突变的患者接受靶向治疗的中位PFS（即通俗说的耐药时间）低于仅EGFR突变的患者（12个月 vs 18个月）[1]；另一项研究发现ALK阳性的患者如果同时携带TP53突变，其中位PFS同样会短于没有TP53的人群[2]。

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特征与特例

TP53作为一种临床特征，在很多病友眼里它就像是一道催命符，仿佛携带有TP53就注定只能吃两三个月的靶向药，从而内心更加焦虑。

我用一个例子做类比，大家应该中学都经历过所谓“快、慢班”或者“重点班、非重点班”。重点班的平均分通常肯定比非重点班要高，一听说谁家孩子是重点班的，第一反应就是成绩好，这就是“特征”的力量；我们也都知道，每次考试的最终成绩排名并非是重点班的学生占据全部靠前的名额，总有些非重点班学生考的不错，有些超过重点班的平均分，有些甚至可能挤进前列，这就是“特例”的存在。

TP53亦是如此，诚然携带有TP53是个不利的特征，但并不意味着就必然只能吃几个月的靶向药，仍然有患者是在中位线之上，甚至相比于那些“干净”的人群也不遑多让。

2022年一项研究纳入356例EGFR突变阳性的患者，其中210例携带TP53共突变，146例无TP53突变（即TP53野生型），两组的一线治疗方式多种多样，包括单独靶向治疗、单独化疗、靶向联合化疗、靶向联合抗血管生成药等等。结果与以往没有太大出入，无TP53组的中位PFS长于突变组（14.6 vs 10.6）[3]。

这个结果没有什么问题，重点班的均分或者中位分数高于非重点班是应该的。然而当时间来到36个月，我们可以看到两组都剩下两名患者，甚至30个月的时候，TP53突变组还有7人，无突变组反而只剩5人，这就是非重点班的“尖子生”。

这些神奇的特例不是什么科技预测，他们就是实实在在的病人，只是被记录在数据里，包括我们很多病友群里也有不少携带TP53却仍服用靶向药两年三年的病友。

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有没有延长维持时间的办法？

如同非重点班的家长们为了提升孩子成绩会报各种提高班、辅导班一样，携带TP53的病友们也希望能有办法尽量延长自己用药维持的时间，那么有没有办法呢？答案是有的。

2024年一项来自山东省立医院的前瞻性研究给我们提供了思路[4]。他们纳入了98例EGFR+TP53同时突变的患者并分成两组，一组接受奥希替尼+化疗联合治疗（后称联合组），一组接受奥希替尼单药治疗（后称单药组）。

结果表明，联合组的ORR（客观有效率，即治疗后观测到肿瘤缩小的人数比例）略高于单药组（80.0% vs 71.7%）；联合组的中位PFS也略高于单药组（26.0个月 vs 20.7个月），可惜的是没有统计学上的差异。

他们还进一步将这两组患者按照EGFR L858R和EGFR 19Del细分，结果发现携带EGFR 19Del的人群中，联合组并未展现出对中位PFS的提升优势（20.60个月 vs NR，NR指未达到）；EGFR L858R的人群中，联合组则明显提升了中位PFS。

这表明即便在携带TP53共突变的情况下，EGFR突变点位本身的影响仍然明显，L858R可能更能从联合治疗中获益。

“特例”还是存在的，L858R的人群到了36个月的时候，联合组还有2人未耐药，单药组也有1人未耐药。这就好像咱们报辅导班，有些学生报了辅导班后成绩提升显著，有些则没啥改变，另外有些学生不报辅导班，靠自学倒也有个不错成绩，有时候就是说不清原因。

FLAURA2研究是另一项大型临床试验，对比一线奥希替尼与一线奥希替尼联合化疗的疗效。FLAURA2研究公布的数据提示无论是否合并TP53突变，联合组对比单药组都可能有PFS获益，即携带TP53的患者选择联合治疗可延长PFS（24.7个月 vs 13.9个月），不携带TP53突变的患者同样可以从联合治疗中获益；联合治疗在OS方面的贡献与之类似。

今年年初汇报的TOP研究引发热议。TOP研究纳入的均为携带TP53突变的EGFR阳性患者，联合组以34.0个月的中位PFS记录远远领先单药组的15.6个月。

尽管TOP研究的随访数据有些难解之谜（奥希替尼中位暴露时间远短于中位PFS），但其目前汇报的结果仍然佐证了FLAURA2研究的结果，也确实为“携带TP53突变的EGFR阳性患者可从联合治疗中获益”的结论增添了一定证据，只是未能证明TP53是联合治疗的优势人群。

ACROSS2研究也是一项类似的EGFR阳性伴抑癌基因（不局限于TP53，包括RB1、APC等等）突变的初治晚期NSCLC患者联合化疗对比单药靶向（阿美替尼）的研究。

该研究在携带TP53的人群中得到了与前二个研究类似的结论，但中位PFS仅延长2.3个月（18.69个月 vs 16.30个月），推测可能与伴随多种抑癌基因所致；未携带TP53的人群中虽然联合组的中位PFS也略长于单药组（20.90个月 vs 19.98个月），但无显著差异，只是样本数量太少（7个 vs 9个），结果仍有待观测。

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既然有办法延长，为什么不是每个人患者都执行？

凡事都有两面，靶向联合化疗也是如此。刚才我们学习了EGFR+TP53共突变患者可从靶向+化疗的联合治疗中获益，延长治疗维持的时间，但为什么实际中并非各个如此呢？

第一个原因前面已经略有提及，TP53是一个不利特征，但这部分人群里还是有人幸运的几乎不受影响，维持时间接近甚至超过很多单一突变的人群。

第二个原因就在于联合治疗本身，各位请先思考一个问题，假设现在各位没有EGFR突变，用不了靶向药，只能接受化疗，你们内心第一个真实想法是什么？

我想很多病友想到的都是能否承受化疗的副作用，或者化疗伤不伤人等等，这就是需要考虑的第二个因素——“毒副作用”。

上面山东省立医院的研究中没有把安全性作为研究目标，因此没有提及副作用相关问题；FLAURA2研究则发现联合组的副作用发生率要更高，尤其表现在3级及以上严重副作用的发生率上，主要为血液毒性（如白细胞减少，贫血等等），并且联合组由于副作用原因导致中断治疗的比例接近单药组的两倍（11% vs 6%）。

由此可见，联合治疗不是只有好处而毫无缺点，化疗该存在副作用在联合后一样存在，1+1在疗效方面有提升，在副作用方面也一样（无论有无TP53突变）。

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小结

TP53突变的存在不是阎王帖，它确实是一个不利的临床特征，但并不会限定具体个人的用药时间。携带这个标签的病友就好比非重点班的学生，全班平均成绩不好不代表个人一定考不出好成绩，而好成绩可以来自于课外辅导（比如联合化疗），也可能是个人能力（比如单药维持）。

TP53突变无疑给很多病友带来了巨大的心理压力和担忧，为对抗它的影响，我们可以选择通过联合化疗等方式尝试延长靶向药维持时间；若各位对于联合后的副作用以及耐药后沿用靶向药的机会更为担心，选择仅使用靶向药也谈不上错。治疗更不是一锤子买卖，二线三线仍然有接受化疗或者其他治疗的机会，说不定你还是那个优秀的“特例”呢。

治疗需要长久的坚持，追求所谓“最佳”决定无形中反而会加重大家的心理负担，与其执着于“最正确的”不如根据个人情况选择“最合适的”。我们要客观的认识携带TP53有何种影响，在下一步选择治疗方式时，根据自身对于“延长靶向药维持时间”和“尽量保持体感舒适”两者之间的取舍而定。

图源：包图网

参考文献

[1]. Roeper, Julia, et al. "TP53 co-mutations in EGFR mutated patients in NSCLC stage IV: a strong predictive factor of ORR, PFS and OS in EGFR mt+ NSCLC." Oncotarget 11.3 (2020): 250.

[2].Lara-Mejía, Luis, et al. "Impact of concurrent genomic alterations on clinical outcomes in patients with ALK-rearranged NSCLC." Journal of Thoracic Oncology 19.1 (2024): 119-129.

[3] Le,Xiuning, et al. "TP53 co-mutation status association with clinical outcomes in patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer." Cancers 14.24 (2022): 6127.

[4].Li, Jixian, et al. "Osimertinib plus Chemotherapy versus Osimertinib for Patients with Advanced NSCLC Concomitant EGFR and TP53 Mutations: A Prospective Cohort Study." (2024).

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