北京
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近年来，体外转录（ivt）mRNA技术在新冠疫苗等领域大放异彩，展现出巨大的临床潜力。
在传统认知中，一条能够被有效翻译的典型真核mRNA必须具备几个关键的结构特征：5′ cap、5′UTR、开放阅读框（含起始和终止密码子）、3′UTR以及3′poly(A)尾。
但今日，《自然·生物医学工程》杂志发表的一篇论文却狠狠地颠覆了这个观点。
苏黎世大学和BioNTech SE科研团队首次颠覆性证实，完全缺乏这些结构的“极简”化学合成短RNA（ChemRNA）也能在免疫细胞中被高效翻译，并强效诱导抗原特异性CD8+T细胞反应，为个性化癌症疫苗提供了一种革命性的高通量生产平台。
研究者首先在体外测试了一种经典的免疫学模型抗原表位，H-2Kb限制性SIINFEKL表位。实验意外发现，去掉3′poly(A)尾和5′cap的短RNA，刺激特异性识别该表位的OT-1 T细胞时，激活能力竟然完全不亚于含有这些结构的传统ivtRNA。
研究者反复测试不同结构组合，最终设计出了一段仅有27个核苷酸长度的ChemRNA，结构为5′-OH-AUG-编码序列-3′-OH，甚至没有终止密码子，但它仍旧能够非常高效地刺激T细胞。
为了证明该技术在人体细胞中的有效性，研究团队提取了来自HLA-A2阳性或HLA-B7阳性健康捐献者的外周血单个核细胞（PBMCs）。结果显示，编码流感病毒和巨细胞病毒（CMV）表位的ChemRNA，成功刺激了这些人类样本中抗原特异性CD8+T细胞的显著增殖。
接下来，研究者测试了这一技术在抗肿瘤领域的潜力。研究者选择了小鼠MC38结直肠癌的两个突变表位Adpgk和Rpl18，以及人类肿瘤表位MART-1进行测试。
实验结果显示，编码这些突变抗原的ChemRNA在诱导T细胞活化方面的表现，不仅与传统的ivt mRNA相当，针对Rpl18表位时甚至展现出更优的活性；在针对人类肿瘤表位MART-1进行测试时，ChemRNA诱导特异性T细胞增殖的效果也显著优于直接使用传统合成肽。
研究者将ChemRNA制作成RNA-脂质复合物，给B16/OVA黑色素瘤小鼠模型进行静脉注射接种。实验结果显示，接种ChemRNA的小鼠引发了强烈的先天免疫和适应性免疫反应，其在控制肿瘤生长和显著延长小鼠生存期方面的效果，与注射传统ivt mRNA的小鼠高度一致。
研究者分析机制发现，尽管ChemRNA结构“极简”，但它们的翻译仍旧被核糖体驱动。有趣的是，ChemRNA在免疫细胞中能被高效翻译和呈递，但在癌细胞中翻译效率极低，除非受到干扰素刺激否则无法高效呈递。
研究者猜测，这或许意味着免疫系统可能拥有某种特殊的翻译机制，能够敏锐地捕捉并利用来自病原体的、缺乏哺乳动物特征的“缺陷”或非编码RNA来生成MHC I类抗原表位。
该研究具有两方面的重大指导意义。在基础理论上，它拓展了科学界对于MHC I类抗原呈递系统的认知，提示了体内异常转录或外源病原体带来的非规范RNA，都可以成为免疫系统识别的靶点。
在临床药物开发上，ChemRNA为个性化癌症疫苗扫清了“生产时效性”的重大障碍。相较于传统酶促反应，ChemRNA利用成熟的固相寡核苷酸合成技术，能够实现高通量、多序列并行生产。这种生产模式的转变，将个性化疫苗的制备标准从“大规模单一序列生产”重新定义为“针对患者的高速、多样化小批量定制”，为未来更快速、更具扩展性的精准癌症免疫疗法铺平了道路。
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参考资料：
[1]Frei, J., Eisel, D., Jarzebska, N.T. et al. Chemically synthesized, non-capped and non-polyadenylated peptide-coding RNA efficiently induces antigen-specific CD8 T cells. Nat. Biomed. Eng (2026). https://doi.org/10.1038/s41551-026-01738-z
本文作者丨代丝雨
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