北京
2026年7月1日 ，国家纳米科学中心聂广军、程科满、赵潇共同通讯在Nature Materials（IF=38）在线发表题为“Intranasal DNA nanocarrier vaccines with surface-patterned antigens enhance efficacy against respiratory syncytial virus”的研究论文。该研究利用DNA纳米技术构建了一种鼻内递送的RSV疫苗。通过系统优化DNA纳米载体的几何结构（三维、90纳米），并利用一种“刻印-印刷”策略在载体表面精准排列RSV预融合F蛋白（pre-F），实现了2.5纳米抗原间距和6个均匀分布抗原簇的最优B细胞激活模式。
该疫苗在小鼠体内诱导的短期体液免疫与临床获批的mRNA疫苗相当，但抗体持久性更强，且能激发mRNA疫苗无法实现的强效呼吸道黏膜免疫和细胞免疫，为RSV及其他呼吸道病原体的鼻内疫苗开发提供了全新平台。
呼吸道合胞病毒（RSV）是婴幼儿和老年人严重呼吸道感染的主要原因。经过半个多世纪的持续努力，人们致力于开发有效的RSV疫苗以减轻其威胁。早期临床试验揭示，全灭活RSV疫苗在随后的RSV季节导致疫苗相关疾病增强，使研究重点转向亚单位疫苗。在后者的研究中，融合糖蛋白（F）作为膜融合和病毒进入的关键介导因子，已成为主要靶点。F蛋白从前融合构象状态到后融合构象状态发生不可逆的构象重排，其中前融合构象形式对病毒进入至关重要，并 harbors 关键的中和敏感表位。然而，F糖蛋白的亚稳定性导致从前融合构象到后融合构象的自发构象变化，降低了其作为疫苗免疫原的功效。
为解决这一问题，引入了结构导向突变以稳定前融合构象，导致近期临床批准了前融合构象稳定的亚单位疫苗，这些疫苗通过肌内递送显示出强大的保护作用。尽管如此，由于RSV主要通过呼吸道黏膜感染，且当前肌内疫苗激发的黏膜免疫有限，因此仍然迫切需要鼻内疫苗以建立前线免疫防御。
多个RSV pre-F单体的DNA纳米载体疫苗的构建
该研究系统评估了 Nb-PROTAC 对不同亚型流感病毒 NP 蛋白的降解效果。结果显示，Nb-PROTAC 能够高效诱导所有已知 16 种经典甲型流感病毒（H1—H16）NP 蛋白降解。在体外实验中，Nb-PROTAC 显著抑制了人类季节性流感病毒（H1N1、H3N2），以及具有跨宿主感染潜力的禽流感病毒（H5N1、H7N9、H9N2）在细胞内的复制。进一步地，研究团队利用肺部靶向腺相关病毒递送系统（AAV-LungM3），将 Nb-PROTAC 递送至小鼠肺脏中进行基因表达，随后分别感染致死剂量的 H1N1 和 H5N1 病毒。结果表明，该策略不仅显著降低了小鼠肺部和鼻甲中的病毒载量，还使感染 H1N1 和 H5N1 病毒的小鼠存活率分别达到 90% 和 80%，显示出良好的体内保护效果。
在这里，研究人员报道了一个具有可控尺寸和大小DNA纳米载体库，旨在系统评估几何特性对鼻内滞留的影响。利用DNA纳米载体和抗原功能化的精确控制，在DNA纳米载体上组织了pre-F单体的表面抗原模式，以最大化B细胞激活。基于优化DNA纳米载体的疫苗在小鼠中诱导体液免疫，其效果与临床批准的针对RSV的三聚体mRNA疫苗相当，但具有更强的持久性。
虽然肌内注射mRNA疫苗未能诱导有效的呼吸道黏膜免疫，但鼻内基于DNA纳米载体的疫苗实现了强大的局部和全身免疫激活，为RSV感染提供了强有力的保护。这种鼻内RSV疫苗的合理设计可能成为测试和推进针对一系列传染性呼吸道疾病的强效鼻内疫苗的通用策略。
文章链接： https://www.nature.com/articles/s41563-026-02661-z
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