中药单体1区: 南京中医大揭示川续断皂苷VI可促进有丝分裂、抑制cGAS/STING通路和减轻软骨细胞焦亡延缓小关节骨性关节炎进展

【写在前面】：本期推荐的是由南京中医药大学附属中西医结合医院脊柱外科等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示川续断皂苷VI通过促进有丝分裂、抑制cGAS/STING通路和减轻软骨细胞焦亡延缓小关节骨性关节炎进展。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Asperosaponin VI delays the progression of facet joint osteoarthritis by promoting mitophagy, inhibiting the cGAS/STING pathway, and attenuating chondrocyte pyroptosis

背景：小关节骨性关节炎（FJOA）越来越被认为是导致腰痛的关键病理因素，但有效的治疗策略仍然难以捉摸。川续断皂苷VI（ASA VI）显示出显著的抗炎作用并促进有丝分裂。然而，ASA VI在FJOA中的作用机制尚不清楚。

目的：本研究探讨ASA VI对FJOA软骨细胞自噬和细胞焦亡的影响，并阐明其潜在机制。

方法：通过网络药理学分析，初步探讨ASA VI治疗FJOA的机制。建立FJOA大鼠模型和IL-1β诱导的软骨细胞模型，以评估ASA VI对腰椎小关节（LFJ）软骨的保护作用。此外，还进行了非靶向代谢组学和细胞转录组学分析，以评估ASA VI在FJOA中的作用。

结果：网络药理学发现ASA VI的作用与自噬之间存在很强的联系。体内和体外试验证实了ASA VI的生物相容性，促进了软骨下骨和软骨细胞外基质（ECM）的重塑，并延缓了FJOA的进展。非靶向代谢组学表明，ASA VI通过减少过量代谢物、增强三羧酸（TCA）循环活性和促进自噬来调节FJOA的代谢环境。从机制上讲，ASA VI激活了PINK1/Parkin通路，恢复了软骨细胞的线粒体功能和自噬。进一步的实验证实，ASA VI通过PINK1/Parkin通路诱导自噬，抑制cGAS/STING通路，并减少软骨细胞焦亡。

结论：ASA VI通过PINK1/Parkin通路诱导软骨细胞自噬，抑制cGAS/STING信号通路，减少软骨细胞焦亡，从而减缓FJOA进展。因此，ASA VI代表了FJOA的一种有前景的治疗选择。

图文摘要

【前言】

在全球范围内，肌肉骨骼疾病中腰痛（LBP）是一种普遍存在的病症，也是导致残疾的主要原因。随着人均寿命延长和全球人口增长， LBP 的发病率持续上升，给社会经济结构带来沉重负担。尽管该病十分常见，但现有的 LBP 治疗方案主要针对症状缓解，侧重于疼痛管理，鲜有针对其潜在病理生理机制的靶向疗法。目前公认的主要致病因素包括椎间盘退变（IDD）、骶髂关节功能障碍以及小关节病变。其中，影响腰椎小关节（LFJ）的退行性病变——小关节骨关节炎（FJOA），已成为慢性 LBP 的重要病因，约占病例总数的15%至45%。然而，尽管其临床意义显著，关于 LFJ 退变发病机制的研究仍较为有限，其分子及生物力学机制尚未得到充分阐明。

中药续断（Dipsacus asper Wall.）是一种记载于《神农本草经》中的药用植物，已被广泛应用于治疗骨关节炎疾病。其活性成分川续断皂苷VI（ASA VI）具有多种药理作用，包括抗炎作用、抗细胞凋亡活性、防止骨质流失以及维持线粒体稳态。该成分的疗效已在膝关节骨关节炎、骨质疏松症、骨骼肌损伤及抑郁症等多种临床前模型中得到验证。然而，ASA VI通过诱导线粒体自噬来调节细胞焦亡的具体机制尚不明确。我们的研究结果表明，ASA VI能有效延缓骨关节炎（FJOA）的进展。机制研究表明，ASA VI主要通过增强线粒体自噬并调控cGAS/sting信号通路来抑制软骨细胞焦亡。

【结果部分】

1.网络药理学分析表明，ASA VI可能通过调节线粒体自噬对 FJOA 产生治疗作用。

2.ASA VI表现出良好的生物安全性，并能促进 LFJ 软骨下骨的重塑，从而改善大鼠的 FJOA 。

3.ASA VI可抑制细胞外基质（ECM）降解并促进其合成。

4.ASA VI对FJOA大鼠的代谢影响。

5.ASA VI通过PINK1/Parkin通路增强软骨细胞中的线粒体自噬，并改善线粒体功能障碍。

6.RNA转录组分析。

7.ASA VI可减少胞质线粒体DNA的释放，抑制cGAS/sting信号通路，并缓解软骨细胞的焦亡。

8.ASA VI通过PINK1/Parkin通路促进线粒体自噬，抑制cGAS/sting信号级联反应，并减轻软骨细胞的焦亡。

9.ASA VI延缓 FJOA 进展的作用机制示意图。

【结论与讨论】

本研究首次证实ASA VI可促进软骨细胞的线粒体自噬，抑制cGAS / sting信号通路，并通过PINK1 / Parkin通路抑制软骨细胞焦亡，从而延缓 FJOA 的进展。研究结果凸显了ASA VI治疗 FJOA 的巨大潜力，并为其药物治疗策略提供了新见解。

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