SLE即将冲线的三款产品

聊到SLE几乎绕不开B细胞清除、TCE、CAR-T等。

尤其是CAR-T在自免中的早期数据，让人看到了重置免疫的想象空间。

对SLE这种反复迁延、长期依赖激素和免疫抑制剂的疾病来说，这就很有吸引力了。

把视角从技术热度拉回临床进度，就会发现那些被讨论的疗法很多还在相对早期；真正到III期站在上市前夜的项目，反而没那么吵。

今天换个角度看看目前SLE领域几个值得关注的 III 期项目。

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SLE新药研发的难点？

SLE不是单一机制驱动的疾病。

有些患者以皮疹、关节炎为主，有些患者出现血液系统异常，还有一些患者会进展为狼疮性肾炎，直接影响长期预后。

机制上SLE也不是某一种细胞出了问题，而是整张免疫网络失衡。

I型干扰素通路异常激活、B细胞异常存活和自身抗体产生、浆细胞样树突状细胞持续放大炎症信号、T 细胞亚群失衡，及肾脏和皮肤等靶器官局部炎症，都在参与疾病进展。

SLE治疗多依赖整体压制免疫。

糖皮质激素、吗替麦考酚酯、环磷酰胺等药物临床效果还是可以的。

但长期激素暴露、感染风险、骨质疏松、代谢异常、器官损伤累积，这些风险就比较麻烦。

现在的新药试图找到疾病网络中的关键节点，然后更精准地干预。

目前走到III期的几个项目，基本集中在这两条主线，一是干扰素相关通路，另一条是 B细胞相关通路。

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Litifilimab，渤健亮剑！

第一个管线Litifilimab，BIIB059，来自渤健， 是一款靶向BDCA2的人源化单克隆抗体。

BDCA2主要表达在浆细胞样树突状细胞，也就是pDC表面，是 I 型干扰素的重要来源，而 I 型干扰素又是 SLE 发病机制中非常核心的一条通路。

Litifilimab的思路是阻断干扰素的源头。结合BDCA2后，可减少I型/III 型干扰素，及多种炎症细胞因子和趋化因子的产生。

目前Litifilimab已进入III期，主要有两个临床线，TOPAZ-1 / TOPAZ-2用于系统性红斑狼疮，AMETHYST用于皮肤型红斑狼疮。

TOPAZ是随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究，入组活动性SLE患者，主要终点是第 52周的SRI-4应答率。

单项研究计划入组约 548 例，预计完成时间在 2027 年。

AMETHYST更聚焦皮肤型狼疮。此前研究中在皮肤病变改善方面已经显示出积极信号，部分患者达到皮肤清除或接近清除。

Litifilimab最终能不能在SLE中站稳，关键还是TOPAZ的结果。

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BMS口服TYK2抑制剂

百时美施贵宝的Deucravacitinib已经以Sotyktu的商品名在银屑病领域获批上市，目前正在向SLE拓展。

Deucravacitinib是一款口服选择性TYK2 变构抑制剂。

TYK2 属于JAK 家族，参与多条与 SLE 相关的细胞因子信号通路，包括 I 型干扰素、IL-12 和 IL-23。这些通路与 Th1、Th17、滤泡辅助性 T 细胞等免疫反应有关。

这里需要区分下，Deucravacitinib不是传统的广谱JAK抑制剂。

它通过变构方式选择性抑制TYK2，理论上可减少泛JAK抑制带来的安全性问题。

另外，TYK2抑制不直接影响IL-2信号，而IL-2对调节性T细胞功能很重要。对SLE 这种免疫耐受被破坏的疾病来说，这一点有机制上的吸引力。

II 期PAISLEY研究中，Deucravacitinib 用于中重度 SLE 患者，所有患者都接受背景治疗。

研究纳入300多名患者，随机接受3 mg BID、6 mg BID、12 mg QD 或安慰剂。

在 第 32 周的 SRI-4 反应率显著优于安慰剂：

基于PAISLEY结果，BMS 启动了 III 期 POETYK SLE项目，包括POETYK SLE-1 和 POETYK SLE-2。

研究设计为多中心、随机、双盲、安慰剂对照，主要评估 3 mg BID在第 52 周 SRI-4 应答率。

POETYK SLE-1计划入组516例， 预计完成时间在2026年。

这个项目的看点好多，口服给药、机制覆盖 IFN 和 IL-12/IL-23、II 期皮肤终点信号不错。

如果III期能成，Deucravacitinib可能成为SLE口服靶向治疗的重要候选。

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诺华的BAFF-R单抗

Ianalumab，VAY736，来自诺华， 是一款全人源单克隆抗体，靶向 BAFF-R。

讲到这里，就回到了大家熟悉的 B 细胞。

SLE 和 B 细胞关系很深，自身抗体产生、抗原呈递、细胞因子分泌、免疫复合物形成，都和 B 细胞有关。

BAFF 是 B 细胞存活和成熟的重要因子，SLE 患者中 BAFF 通路异常活跃，可以支持自身反应性 B 细胞存活。已经获批的 belimumab，就是通过抑制 BAFF 发挥作用。

Ianalumab 直接靶向 BAFF-R，具有双重机制，一方面阻断 BAFF-R 介导的 B 细胞存活信号，另一方面通过 ADCC 作用清除 B 细胞。

因此，它既不是单纯 BAFF 抑制，也不是像 CAR-T 那样深度清除 B 细胞，更像是介于二者之间的一种 B 细胞调节策略。

目前ianalumab已经进入多个 III 期项目，包括SIRIUS-SLE 1、SIRIUS-SLE 2 和 SIRIUS-LN。

SIRIUS-SLE 研究入组 12 岁及以上、中重度活动性 SLE 患者，要求 SLEDAI >6，并接受标准背景治疗，主要终点是第 60 周 SRI-4 应答率。

SIRIUS-LN 则用于活动性 III、IV 或 V 型狼疮性肾炎患者，计划入组约 462 例，主要终点是第 72 周稳定完全肾脏缓解，CRR。

该研究预计完成时间较晚，在 2031 年左右。

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热度和进度，不是一回事

SLE领域有太多项目在 II 期看起来不错，到了 III 期失败。

原因很多，包括患者异质性强、背景治疗复杂、安慰剂反应率高、终点敏感性不够。

所以，能走到 III 期，本身就已经跨过了不少关。

CAR-T、TCE、in vivo CAR-T 在这些疗法真正成熟之前，Biogen、BMS 和诺华的这几款 III 期项目，可能会更早影响 SLE 的治疗格局。

创新药开发，声量不等于进度，最后看的还是数据。

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