《Chinese Medicine》重磅：浙江省人民医院揭示石蒜碱靶向RAGE/HMGB1/NF-κB轴改善糖尿病肾病

【写在前面】：本期推荐的是由浙江省人民医院合作近期发表于Chinese Medicine(IF7.4）的一篇文章，揭示石蒜碱通过靶向RAGE并抑制HMGB1/RAGE/NF-κB信号轴改善糖尿病肾病。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

背景：糖尿病肾病（DN）是糖尿病的主要微血管并发症，也是终末期肾病的主要原因。慢性炎症在DN的发病机制中起着关键作用。石蒜碱（LY）是一种源自石蒜科的复杂生物碱，具有显著的抗炎活性，但其在DN中的治疗潜力仍未充分明确。

方法：作者评估了LY在体内和体外的肾脏保护作用。对链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠给予LY治疗，评估肾功能和组织病理学改变。体外实验中，人肾小管上皮HK-2细胞在高糖加棕榈酸（HG+PA）条件下暴露，同时加入或不加入LY。通过RNA-seq分析鉴定LY调控的通路。采用分子对接、表面等离子体共振（SPR）和细胞热位移分析（CETSA）评估LY与晚期糖基化终末产物受体（RAGE）的相互作用。进一步通过RAGE siRNA介导的敲低实验确定RAGE是否为LY保护作用所必需。通过蛋白质印迹和RT-PCR分析HMGB1/RAGE/NF-κB信号轴及相关炎症介质的激活情况。

结果：LY显著减轻了STZ诱导的糖尿病小鼠的肾损伤，表现为蛋白尿减少、肾功能改善，以及肾纤维化、细胞凋亡、氧化应激和炎症减轻。值得注意的是，LY并未显著改变血糖水平或体重，表明其肾脏保护作用独立于血糖控制。在HG+PA处理的HK-2细胞中，LY显著抑制了细胞凋亡、氧化应激和炎症因子的表达。机制上，RNA-seq分析确定AGE-RAGE和NF-κB信号通路是LY调控的关键通路。分子对接、SPR和CETSA证实LY直接与RAGE相互作用。此外，RAGE敲低在很大程度上消除了LY的额外保护作用，支持RAGE是LY的关键分子靶点。LY抑制了HMGB1/RAGE介导的NF-κB活化，表现为HMGB1、RAGE、p-p65和p-IκBα水平降低。

结论：LY在不影响血糖水平的情况下，通过直接靶向RAGE并抑制HMGB1/RAGE/NF-κB信号轴来改善糖尿病肾病。这些发现将LY确定为一种潜在的RAGE靶向治疗候选药物，用于炎症驱动的糖尿病肾损伤。

【前言】

糖尿病肾病是糖尿病最常见且最严重的微血管并发症之一，并且仍然是全球终末期肾病的主要原因。随着全球糖尿病患病率的持续上升，糖尿病肾病的临床和社会经济负担也在相应增加，凸显了对有效治疗干预措施的迫切需求。虽然传统上将糖尿病肾病视为代谢紊乱和血流动力学异常的结果，但越来越多的证据表明，持续的低度炎症在驱动糖尿病肾损伤和疾病进展中起着根本性作用。

晚期糖基化终末产物受体（RAGE）是糖尿病肾脏中代谢应激与炎症损伤之间的关键分子纽带。当被高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等配体激活后，RAGE主要通过核因子-κB（NF-κB）通路触发强烈的促炎信号级联反应。该信号激活驱动促炎细胞因子（包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6））的转录，从而加重白细胞募集、肾小管损伤和纤维化重塑。因此，破坏HMGB1/RAGE/NF-κB轴的治療策略对于减轻炎症驱动的糖尿病肾病进展具有相当大的前景。

石蒜碱（LY）是一种源自石蒜科的复杂生物碱，因其广泛的生物活性（包括抗癌、抗病毒和显著的抗炎作用）而备受关注。尽管已有报道LY在多种病理状况下可减轻炎症，但其在糖尿病肾病中的潜在肾脏保护作用——以及至关重要的是，其调节炎症信号的具体分子靶点——仍未得到充分阐明。

在本研究中，作者系统评估了LY在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠和高糖加棕榈酸（HG+PA）刺激的人肾小管上皮（HK-2）细胞中的肾脏保护作用。通过整合RNA-seq分析、分子对接、表面等离子体共振和细胞热位移分析，试图确定LY介导肾脏保护的分子靶点和信号机制。作者重点关注RAGE，因为转录组分析突出了AGE-RAGE和NF-κB通路的富集，并进一步研究了LY是否抑制HMGB1/RAGE/NF-κB信号轴及下游炎症因子的产生。这些发现为LY的抗炎和肾脏保护作用提供了机制性见解，并支持其作为糖尿病肾病靶向治疗候选药物的开发潜力。

【结果部分

1.LY改善STZ诱导的糖尿病小鼠的肾损伤。

2.LY减轻糖尿病小鼠的肾纤维化。

3.LY减少糖尿病小鼠的细胞凋亡、氧化应激和炎症。

4.LY改善人肾小管上皮细胞中高糖诱导的细胞损伤。

5.LY通过阻断HMGB1/RAGE/NF-κB信号轴保护小鼠免受糖尿病肾病损害。

6.LY通过抑制RAGE减轻糖尿病肾病。

【结论与讨论】

总之，本研究证明LY在不降低血糖的情况下减轻糖尿病肾病，表明其肾脏保护机制独立于血糖。机制上，LY直接靶向RAGE并抑制HMGB1/RAGE介导的NF-κB激活，从而减少肾脏炎症、氧化应激、细胞凋亡和纤维化。通过阐明AGE-RAGE通路富集与HMGB1/RAGE/NF-κB信号之间的关系，作者的发现提供了一个连贯的机制框架，其中RAGE作为糖尿病肾病中代谢应激和炎症放大的中心汇聚点。这些结果支持LY作为一种有前景的RAGE靶向天然化合物用于糖尿病肾病，特别是作为与现有降糖和肾脏保护治疗联合的潜在辅助疗法。

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