这猴子实验，是非做不可么？

最近猴哥又火了，今天来聊聊咱创新药开发，这猴子实验真是非做不可吗？

1、相关种属是第一性原理

临床前安评并不一定非猴不可！

小分子一般毒理常用啮齿类加一个非啮齿类，比如大鼠加比格犬；生殖发育毒性常用大鼠加兔子；遗传毒性依赖体外体系和啮齿类体内试验。

决定用什么动物的原则是“相关种属”。

背后的科学逻辑是受试药物在所选动物体内能产生与人体预期相似、且有解释意义的药理作用。

对小分子，很多靶点和代谢风险可通过大鼠、犬、体外体系、毒代动力学和病理评价建立一套完整的判断。

但生物药不同。

抗体、融合蛋白、细胞因子、双抗这类分子能不能在动物体内发挥作用，取决于能否识别动物对应的靶蛋白。

猴子，尤其食蟹猴，和人在进化上更近。

很多人源靶点在食蟹猴中的蛋白序列、表位结构、组织表达和下游信号和人体内非常接近。

因此，药物能在食蟹猴体内产生与人体相似的靶点结合、受体占有、细胞反应和组织毒性。

生物药的风险大都是on-target toxicity

一个靶点如果同时在肿瘤细胞和正常组织表达，那靶向肿瘤的同时正常组织也可能受伤。

再比如，药物是激活免疫的，一旦过度激活，细胞因子释放、低血压、发热、器官损伤都可能出现。

ADC更复杂，既要看靶点表达，也要看linker稳定性、payload系统暴露和旁观者效应。

这些场景下动物实验可帮研发团队判断毒性来自哪里，和药理机制是否一致，是否有剂量相关性，停药能否恢复，临床有没有指标可以监测。

这也是为什么ICH S6(R1)特别强调相关动物种属。

监管不关心用不用猴子，而是需要证明选的动物 和人有足够强的生物学连接。

2、首次人体剂量，动物实验最硬的坎

动物实验的另一价值是确定首次人体试验起始剂量。

小分子常用动物NOAEL换算等效剂量，再加安全系数，但生物药，尤其是免疫调节药物， 不能机械使用这套方法。

有些药物活性非常强，非常低的剂量就足以在人体触发生物效应。

TGN1412事件是典型案例。

TGN1412是TeGenero开发的人源化抗CD28单抗。

CD28是T细胞共刺激受体，正常情况T细胞激活需TCR信号和CD28共刺激。但TGN1412可不依赖TCR情况下调节T细胞。

2006年在英国进行首次人体试验，纳入8名健康志愿者，其中6人接受TGN1412，2人接受安慰剂。

给药剂量约0.1 mg/kg，这是按当时动物数据推算被认为是很低的起始剂量。

结果6名接受药物的志愿者很快出现严重反应，包括发热、疼痛、低血压、全身炎症反应，随后发展为严重细胞因子风暴和多器官损伤。

这事儿是生物药首次人体试验史上著名的灾难之一。

后续调查研究发现人CD4+ effector memory T cells表达CD28，被TGN1412刺激后可释放IL-2、IFN-γg等炎症因子，诱发强烈细胞因子反应。

而食蟹猴中这类CD4+ effector memory T cells 缺乏CD28表达，因此不会被激活。

这就是相关种属概念的底层逻辑！

动物不光得有靶点，还要看关键细胞类型、表达状态、组织环境和功能反应是否和人一致。

也就是说猴子实验也不是万能的。

做了猴不代表人体一定安全，猴子没出事，也不代表人不会出事。

关键是猴子模型是否具有和人体生物学环节类似的机制。

TGN1412后，行业对首次人体试验更重视MABEL，也就是最小预期生物效应水平。

思路不是从动物多大剂量没毒开始，转变为 人体里多低剂量能产生生物效应。

这个转变非常重要，因为免疫激动剂的风险往往不是传统毒性，而是过强药理作用。

猴子毒理提供耐受性和暴露信息，人源体外系统提供人体细胞反应信息，PK/PD模型帮助理解量效关系，MABEL给出谨慎的起点，临床方案再通过哨兵给药、序贯给药、观察间隔和停药规则把风险控制住。

最终的起始剂量不是算出来的，而是通过一整套证据推出来的。

3、安全性数据的意义

如果猴子出现机制相关毒性，但和剂量相关、可逆、可监测，反而能帮助项目更稳地进入临床。

因为研发团队知道风险在哪，也知道如何在临床上设计监测和停药规则。

这就是安评的意义。

没毒性信号，不一定是好数据。有毒性信号，也不一定是坏数据。关键是能不能解释，能不能被管理。

很多人以为安评是证明药物安全，其实准确地说，安评是证明风险可管理。

肿瘤、自免、罕见病、慢病，不同适应症的风险收益背景完全不同。

同样的毒性，在晚线肿瘤里可能可以接受，在健康志愿者或慢病长期用药里就不被接受。

TGN1412案例也提醒行业，相关性必须具体到危险机制本身。

不能因一个动物总体上接近人，就默认它能预测所有人体风险。

现在高风险药物开发会越来越强调综合证据。包括： 体外人源系统、动物毒理、受体占有率、PK/PD以及MABEL等。

任何一个环节都不能自称终局答案。

4、替代技术会改变猴子实验，但短期内很难完全替代

现在行业在努力减少动物实验。

人源细胞模型、类器官、organ-on-chip、人源化小鼠、PBPK建模、in silico预测、组织交叉反应、单细胞表达图谱和历史对照数据库，都在让临床前评价更精细。

科学和伦理上讲，能不用动物就不用，能少用就少用，必须用时也要提高每只动物提供的信息量。

3R原则能只喊口号，要成为试验设计的一部分。

但要说这些技术能全面取代猴子实验还太早。因为人体风险来自完整系统，而非单一细胞反应。

人体多种系统相互作用，很多毒性只有在完整生物体中才会显现。

所以现实不是不做猴子实验，而是猴子实验变得更少、更准、更 有解释力。

5、结语：猴哥猴哥！

猴子实验昂贵，复杂，也不可能完美预测人体风险，但对很多生物药说，它仍回答了其他模型很难回答的问题。

所以能不用坚决不用；必须用，就要证明为什么必须用；用了后要回答人体风险。

如果猴子实验不能解释靶点相关性、暴露、安全窗和临床起始剂量，那问题不在猴子，而是研发人员的脑子了～

最近猴哥闹出的事情太多，写一篇基础知识回到事情本质上，给我们自己的思维降降火～