民族药理: 中国药科大学揭示祛风宣痹方通过靶向STING/HIF-1α/糖酵解轴减轻HDM诱导的过敏性哮喘

【写在前面】：本期推荐的是由中国药科大学中医药学院附属江宁中医院（南京江宁中医医院）、中国药科大学中药学院中国-杨森天然保健品研究联合实验室等研究团队合作近期发表于Journal of Ethnopharmacology(IF6.8）的一篇文章，揭示祛风宣痹方通过靶向STING/HIF-1α/糖酵解轴减轻HDM诱导的过敏性哮喘。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Qufeng xuanbi formula attenuates HDM-induced allergic asthma by targeting the STING/HIF-1α/glycolysis axis

民族药理学相关性

祛风宣痹方（QFXBF）是一种用于治疗哮喘样呼吸系统疾病的中药方剂，已显示出抗哮喘活性。然而，它是否通过先天免疫代谢调节来减轻过敏性气道重塑仍然未知。

研究目的

本研究旨在确定QFXBF是否通过靶向STING/HIF-1α/糖酵解轴来缓解屋尘螨（HDM）诱导的过敏性气道炎症和重塑，并评估其成分盖草素对STING介导的免疫代谢信号的特异性抑制潜力。

材料与方法

通过鼻内致敏和激发，在雄性C57BL/6小鼠中建立HDM诱导的过敏性哮喘模型，然后在12.5、25和50℃时口服QFXBF g/kg/天或地塞米松2 mg/kg/天。评估气道高反应性、肺组织病理学、粘液分泌、胶原沉积、α-SMA表达、BALF和血清中的炎症介质以及糖酵解代谢指标。BSMC在5℃时用IL-4和LPS刺激 ng/mL，并在2、4和8时用QFXBF处理 mg/mL。进行细胞增殖、迁移、葡萄糖消耗、乳酸产生、RT-qPCR、蛋白质印迹和免疫荧光，以评估气道平滑肌活化和代谢重编程。进一步使用肺组织转录组学分析、STING过表达、HIF-1α药理学抑制、基于LC-MS/MS的盖草素鉴定、分子对接和分子动力学模拟来研究STING/HIF-1α/糖酵解轴和盖草素潜在的STING靶向活性。

结果

QFXBF显著降低了HDM攻击小鼠的气道高反应性、炎症浸润和胶原沉积，同时支气管肺泡灌洗液和血清中的哮喘相关标志物减少。QFXBF还下调了肺组织中STING、HIF-1α和关键糖酵解酶的mRNA和蛋白质水平。在IL-4+LPS刺激的BSMCs中，QFXBF剂量依赖性地抑制增殖和迁移，减少葡萄糖利用和乳酸积累，同时抑制STING/HIF-1α和糖酵解相关因子。从机制上讲，QFXBF通过抑制STING来降低HIF-1α活性和糖酵解通量。基于液相色谱的分析表明，盖茶素是QFXBF的生物可利用成分。在STING过表达的BSMCs中，tectrigenin显著降低了STING的表达、增殖活性和乳酸代谢，支持STING抑制作为QFXBF的关键药理学基础。

结论

QFXBF可以通过抑制STING/HIF-1α介导的糖酵解程序来缓解过敏性重塑。Tectorigenin可能作为一种潜在的STING抑制剂，破坏先天免疫代谢信号，为QFXBF衍生的哮喘治疗策略提供机制支持。

图文摘要

【前言】

过敏性哮喘是一种慢性炎症性气道疾病，其特征是2型免疫反应、粘液高分泌和气道壁进行性结构重塑。在环境诱因中，屋尘螨（HDM）是一种主要的室内过敏原，与疾病发作、加重和持续症状密切相关。尽管吸入性糖皮质激素和生物制剂改善了临床结果，但很大一部分患者仍然控制不佳或出现不良反应，这突显了基于机制的治疗策略的必要性。

祛风宣痹方（QFXBF）是一种临床中药方剂，基于祛风、化痰、平喘的传统原理开发用于治疗哮喘样呼吸系统疾病。作为一种现代临床制剂，QFXBF的几个核心成分已被证明具有治疗呼吸系统疾病的传统适应症。根据《中国药典》及相关药材记载，麻黄、苦杏和地龙，传统上用于治疗咳嗽、喘息、痰和哮喘样症状。特别是，麻黄-杏仁中药药对被视为治疗冷诱导哮喘的经典中药组合，麻黄碱生物碱和苦杏仁苷有助于平喘、抗炎和镇咳作用。基于这一传统理论，QFXBF已在临床实践中使用多年，并已发展成为医院批准的制剂平消口服液，批准号为苏药制字Z0400538。先前的研究表明，QFXBF可以减轻过敏性鼻炎-哮喘症状，抑制哮喘相关的气道粘液分泌，并通过免疫和ERK相关途径改善气道重塑。然而，QFXBF是否调节过敏性哮喘中缺氧相关的先天免疫代谢途径尚不清楚。

在本研究中，我们采用HDM诱导的过敏性哮喘小鼠模型、IL-4+LPS刺激的人支气管平滑肌细胞、STING功能获得策略和分子对接分析，以确定QFXBF和tectrigenin是否通过抑制STING相关的HIF-1α依赖性糖酵解重编程来缓解过敏性气道重塑。这些研究旨在确定哮喘中STING-HIF-1α代谢轴，并为QFXBF衍生干预措施的治疗开发提供机制基础。

【结果部分】

1.QFXBF可改善HDM引发的哮喘表型，包括 AHR 、炎症及气道重塑。

2.QFXBF抑制IL-4+LPS诱导的BSMC肌纤维母细胞分化、增殖和迁移。

3.QFXBF抑制HDM诱导的哮喘小鼠肺组织STING/HIF-1α/糖酵解轴的激活。

4.QFXBF可抑制IL-4+LPS刺激的BSMCs中刺痛信号/HIF-1α通路的激活及糖酵解重编程。

5.STING过表达促进HIF-1α依赖性糖酵解重编程，这被HIF-1α抑制（YC-1）所消除。

6.HPLC-MS/MS分析鉴定QFXBF和小鼠血清中的刺芒柄花素tectorigenin。

7.STING和构造tectorigenin相互作用的计算机表征。

8.Tectorigenin可逆转由刺突蛋白过表达引起的支气管平滑肌细胞（BSMCs）糖酵解激活及促重塑表型。

9.Tectorigenin可抑制由刺痛信号过度表达驱动的BSMCs中HIF-1α/糖酵解通路的激活。

【结论与讨论】

QFXBF通过减少气道高反应性、炎症和体内重塑，以及抑制BSMC的增殖、迁移和代谢重编程，缓解了HDM诱导的过敏性哮喘。从机制上讲，这些效应与STING的抑制和随后HIF-1α依赖性糖酵解激活的减弱有关。Tectorigenin是QFXBF的生物可利用成分，在体外抑制STING驱动的糖酵解激活和促重塑表型，支持其作为代表性STING靶向化合物的作用。总的来说，这些发现揭示了QFXBF抗哮喘作用的免疫代谢机制，并强调了STING相关的糖酵解重塑是过敏性气道疾病的潜在治疗靶点。

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