中国中医科学院西苑医院揭中药方剂抗皮炎机制！龙母皮炎方通过调节IL-22受体介导的炎症信号改善特应性皮炎

【写在前面】：本期推荐的是由中国中医科学院西苑医院等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示龙母皮炎方通过调节白细胞介素-22受体介导的炎症信号改善特应性皮炎样皮肤炎症。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Long-mu-pi-yan-fang ameliorates atopic dermatitis-like skin inflammation by modulating interleukin-22 receptor-mediated inflammatory signaling

背景

龙母皮炎方（LMPYF）已用于临床治疗特应性皮炎（AD），但其潜在机制尚不清楚。

目的

探讨LMPYF治疗AD的潜在机制。

方法

在2,4-二硝基氯苯（DNCB）诱导的AD样小鼠中评估了不同剂量LMPYF的治疗效果。进行RNA测序（RNA-seq）和分子动力学模拟以探索潜在的治疗靶点。通过分析其与疾病严重程度的相关性，在AD患者的皮肤样本中评估了所识别靶标的临床相关性，并通过体外实验进一步研究了相关机制。

结果

LMPYF改善了DNCB诱导的AD样病变和表皮增生，同时减少了免疫球蛋白E和T辅助2细胞因子。RNA-seq和分子动力学模拟表明，白细胞介素-22受体亚基α1（IL22RA1）是LMPYF相关的潜在靶点，选定的LMPYF成分与IL22RAl表现出稳定的相互作用。在临床样本中，AD患者皮损皮肤中IL22RA1表达升高，与疾病严重程度呈正相关。进一步的实验验证表明，LMPYF在体外降低了IL22RA1的表达，抑制了Janus激酶1（JAK1）/信号转导子和转录激活子3（STAT3）信号轴，这与体内STAT3磷酸化的降低是一致的。此外，IL-4、IL-13和肿瘤坏死因子（TNF）-α刺激的HaCaT细胞中IL22RA1的敲除减弱了LMPYF的抗炎作用，表明IL22RAl可能有助于细胞对LMPYF作出反应。

结论

这项研究表明，LMPYF可能通过调节IL22RA1/JAK1/STAT3轴来改善AD样皮肤炎症，至少在一定程度上是这样。

图文摘要

【前言】

特应性皮炎（AD）是一种高度流行的慢性炎症性皮肤病，其特征是复发性湿疹病变、严重瘙痒和表皮屏障功能障碍。近几十年来，其患病率在全球范围内有所上升，影响了高达20%的儿童和10%的成年人，并造成了巨大的社会经济负担。AD的发病机制涉及遗传易感性、表皮屏障功能障碍、免疫失调和环境触发因素之间的复杂相互作用。AD的免疫反应具有明显的T辅助细胞2（Th2）偏斜特征，其特征是血清免疫球蛋白E（IgE）升高和细胞因子的过表达，包括白细胞介素-4（IL-4）、IL-13和胸腺基质淋巴生成素（TSLP），这些细胞因子使炎症和屏障损伤永久化。

东亚长期以来一直使用传统草药制剂来治疗慢性炎症性皮肤病，越来越多的实验证据支持其多成分、多靶点的药理作用。龙母皮炎方LMPYF是一种以临床经验为基础，以中医理论为指导的复方方剂。该配方是参照麻黄连翘赤小豆汤等经典方剂开发的，并根据AD的临床特征进行了进一步调整。LMPYF由龙骨（龙血树）、煅牡蛎（海螺科）、茯苓、连翘、麻黄根（麻黄）和炒神曲组成。先前的实验研究表明，LMPYF可能在AD样炎症中发挥抗炎、免疫调节和屏障保护作用。然而，与这些效应相关的分子靶点和信号通路仍然知之甚少。

在这项研究中，我们整合了网络药理学、转录组学、分子对接和分子动力学模拟，以探索LMPYF在2,4-二硝基氯苯（DNCB）诱导的AD样小鼠模型中的潜在治疗靶点。IL-22受体亚基α1（IL22RA1）作为候选介质出现，并在AD患者的皮肤样本中进一步评估了其表达。组织学、生化和机制分析表明，IL22RA1/Janus激酶1（JAK1）/信号转导子和转录激活子3（STAT3）信号通路参与其中。在体外，LMPYF减弱了IL-4、IL-13和肿瘤坏死因子α（TNF-α）刺激的HaCaT细胞的炎症反应。这些发现提供了机制和转录组学证据，支持LMPYF作为AD的潜在辅助疗法。

【结果部分】

1.龙母皮炎方LMPYF的化学特征分析。代表性三维色谱指纹图谱。

2.DNCB诱导的AD样小鼠中的LMPYF治疗。

3.DNCB 诱导的AD样小鼠中的组织学及血清炎症标志物。

4.IL22RA1在阿尔茨海默病中的转录组分析及临床验证。

5.DNCB 诱导的AD样小鼠中的IL22RA1相关标志物及分子对接研究。

6.IL22RA1-化合物复合物的分子动力学模拟。

7.阿尔茨海默病（AD）中 LMPYF 的网络药理学与转录组学分析。

8.DNCB 诱导的AD样皮肤病变中STAT3的表达与激活。

9.含LMPYF血清处理的细胞因子刺激HaCaT细胞中的炎症性细胞因子及JAK1/STAT3信号通路。

10.IL-22对HaCaT细胞的刺激作用及IL22RA1/JAK1/STAT3信号通路。

11.在细胞因子刺激的HaCaT细胞中进行IL22RA1基因敲降及含 LMPYF 血清处理。

12.DNCB 诱导的AD样炎症中 LMPYF 作用机制图。

【结论与讨论】

总之，本研究提供了体内、体外、转录组和计算机证据，证明LMPYF通过下调IL22RA1和抑制JAK1/STAT3轴部分改善AD样炎症。这些发现支持LMPYF作为AD多靶点植物疗法的潜力，提供了可能为针对IL22RA1和相关信号通路的新干预措施的开发提供信息的机制见解。

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