【生物制造，从工程梦想到生命现实】第二期：什么是生物制造？它能干什么？

生物制造是什么？

广义生物制造包括合成生物制造与组织器官生物制造。前者把微生物、细胞或酶当作“生产系统”，制备药物分子、食品成分、生物基材料等物质；后者则是将生物学原理与工程学手段相结合，把细胞、细胞外基质/水凝胶、支架、活性因子以及培养环境有序组织起来，构建具有仿生形态、微环境和功能的生物活性组织。本文聚焦组织器官生物制造这一前沿交叉领域，介绍其基本概念与典型应用（图1）。

图1 组织器官生物制造案例[1-2]

组织器官生物制造涉及设计、制造、培养和评价等环节（图 2 ） ，通常先根据解剖结构、病理 特征 或修复需求完成数字 模型 设计，再选择 合适的 细胞来源 和墨水 材料配方 ，通过 3D 打印等先进制造技术进行 成形， 结合 灌流培养、力学 / 电刺激、影像监测和功能检测 等手段，构建具有一定生理功能的类组织 / 器官 [3-6] 。组织器官生物制造 既可以服务于疾病模型和药物筛选，也可以发展为个性化植入物、再生支架， 乃至构建可移植的人造组织器官 [7-10] 。

图2（a）生物制造、增材制造与组织工程和再生医学之间的相互关系。（b）组织器官生物制造关键内涵[11]

生物制造能做什么：组织器官生物制造的四个发展阶段

组织器官生物制造的发展历程可以概括为如图3所示的四个阶段。医疗模型阶段的核心特征是将医学影像、解剖结构或病灶信息转化为可视化、可操作的实体模型，主要服务于医学认知、诊疗规划、教学培训和器械验证等场景。个性化植入物阶段的重点从‘呈现结构’转向‘替代结构’，通过增材制造实现植入物在外形、尺寸、孔隙结构和力学性能上的个性化匹配，例如定制的骨、关节、颌面植入物。组织工程支架阶段进一步扩展到对细胞黏附、增殖、分化和组织再生过程的调控，强调材料的生物相容性、可降解性以及微结构对再生过程的引导作用，例如骨、软骨、皮肤和血管等组织修复支架。直接构建组织/器官阶段通过细胞、生物材料、微环境因子和制造过程的协同设计，在体外构建具有一定生理功能的组织、类器官、器官芯片和工程化微生理系统，用于药物筛选、毒性评价、疾病机制研究以及复杂组织功能和器官间相互作用的模拟。

图3 组织器官生物制造的四个发展阶段[12]

第一阶段是医疗模型。医疗模型通常以CT、MRI等影像数据为基础，经过分割、重建和材料成形，把二维影像中难以直观看清的病灶边界（图4）、血管走行、骨缺损和毗邻器官关系转化为可触及的三维实物模型，主要用于复杂手术的术前规划、医学生和住院医师培训以及医患沟通等[13]。这一阶段的构建体不进入体内，监管风险相对较低，因此也最早形成了影像重建、医院3D打印中心和手术导航/导板配套服务等产业形态。对临床端而言，该技术尤其适合先天性心脏病、复杂骨盆/颌面重建、肿瘤切除等“看不清就很难做准”的场景。相关市场报告显示，全球3D打印手术模型市场2022年规模约为5.309亿美元，预计2023—2030年复合增长率约为15.2%[14]。美国医学会已为个体化3D打印解剖模型和手术导板设置0559T—0562T等CPT III代码，也说明这一类产品正从概念验证走向可纳入医院流程的临床服务[15]。

图4 基于患者扫描数据的病灶解剖模型

第二阶段是个性化植入物，其主要面向骨科，尤其是脊柱、关节和骨缺损修复，以及颅颌面、口腔颌面和牙科等结构性重建需求。金属或高分子3D打印能够做出传统加工难以实现的多孔结构、复杂外形和梯度力学结构；结合医学影像提供的患者特异性几何数据，可以构建出形状和力学匹配的植入物。在产业上，这一阶段已经形成从术前影像建模、患者匹配设计、有限元校核、3D打印制造，到后处理（清粉、热处理、表面处理、灭菌等）和追溯管理的完整链条[16]。其应用价值集中在两类问题：一类是常规标准件难以贴合的骨缺损和颅颌面重建，3D打印可减少术中反复弯折和修整；另一类是髋臼、骶骨（图5）、脊柱、膝关节等承重部位，多孔钛合金结构有助于降低弹性模量不匹配，并为骨长入提供空间[17-18]。在这个阶段，多数产品仍属于医疗器械范畴，其长期临床表现主要取决于材料安全性、疲劳性能、骨整合能力和灭菌后的长期性能保持[16]。

图5 个性化骶骨植入物

第三阶段是组织工程支架。支架要通过孔隙、通道、刚度、降解速度和生物活性信号，引导细胞黏附、迁移、分化和血管长入。与第二阶段强调“替换缺损结构”不同，支架更强调“占位、支撑和诱导再生”的协同：早期提供力学支撑和细胞附着位点，随后随新组织形成逐步降解或被重塑。这使它在骨缺损、软骨/骨软骨损伤、皮肤创面、血管和气管等组织修复中有较明确的转化价值，也推动了可降解高分子、陶瓷、生物玻璃、脱细胞基质和水凝胶等材料体系的发展[19]。近年来，多材料打印、4D生物打印、颗粒水凝胶和扩散辅助成形等技术的发展，使支架设计不再局限于宏观外形，而是进一步延伸到孔隙尺度、力学梯度、降解行为和局部生化信号的调控[4-7]。在科学研究领域，组织支架已经不只是“孔做得多一点”的材料问题，而是要同时设计孔径分布、连通性、力学梯度、界面黏附和因子释放（图6），使骨—软骨、皮肤—血管、管腔—软组织等复杂界面在同一构件中呈现不同的力学、生化和降解微环境[19]。

图6 可引导细胞黏附、迁移、血管长入和组织再生的工程支架

第四阶段是直接构建组织/器官。该阶段以含细胞生物墨水、生物3D打印、类器官、器官芯片和灌流培养等技术为基础，将细胞、材料、微环境因子和动态培养整合起来，在体外构建具有一定结构和功能特征的活性组织或微型生命系统（图7）。借助生物3D打印技术，载细胞生物墨水打印后可在体外保持活性，结合血管网络与神经支配等功能的形成，能在灌流、力学或电刺激下成熟[8-9,20]。该阶段的产品可用于体外模型与体内植入。前者主要关注可灌注组织模型、肿瘤类器官模型等，用于早期药物筛选、毒性评价和疾病模型构建[20-21]，它的研究价值在于提供比二维细胞培养更接近人体组织微环境（图8）、又比动物实验更便于控制变量的体系[22]。体内植入的目标是要构建在体内整合并承担部分生理功能的活性组织，因而需要统筹考量可灌注血管网络、神经/免疫/基质微环境、组织功能成熟度以及与宿主组织的长期整合能力等因素。目前，组织缺损修复、血管化厚组织、器官移植等方向是该领域研究的热点[23-25]。总体来看，这一阶段代表组织器官生物制造从“制造组织结构”走向“构建可控生命系统”，但距离真正的临床功能替代仍有距离，仍需解决长期稳定运行、功能成熟、批次一致性、质量标准和监管评价等问题。

图7 具有细胞活性、组织结构和初步功能的活性组织 [1]

图8 通过循环血管流连接的多成熟组织芯片系统[26]

跨学科交叉与全流程闭环

在组织器官生物制造技术中，打印过程可实现细胞与材料的可控空间组织，而培养过程和监测评价则决定构建体能否形成稳定、可解释、可使用的生物功能（图9）。一个生物制造的组织结构体，必须同时满足五个基本条件：细胞来源可靠、材料体系适配、结构设计有效、生物功能成熟、质量评价可验证。这些问题覆盖了从“制造”到“存活”、从“成熟”到“验证”的完整链条，因而组织器官生物制造天然具有高度跨学科属性。机械工程提供精密制造、过程控制和自动化平台，材料科学建立可加工、可降解和可调控的生物材料体系，生命科学揭示细胞命运、组织发育和功能形成机制，临床医学则界定真实需求、应用边界和转化评价标准。组织器官生物制造的未来目标是打通从实验室构建、功能培养、在线监测、质量评价到规模化制备的完整闭环，使活性组织构建体从前沿研究对象逐步走向稳定、可重复、可应用的生物学产品。

图9 工艺闭环：成形只是起点，培养成熟、过程监测、功能评价和设计反馈决定组织构件能否稳定使用[27]

为什么值得关注

尽管生物制造距离全器官打印仍有距离，其价值并不取决于这一目标能否在短期实现。更重要的是，在持续逼近全器官制造这一宏大目标过程中，将不断迭代出一系列关键技术，有望补齐生命科学与医学研究中的重要短板。比如，药物研发面临体外模型人体相关性不足、动物模型存在跨物种偏差等问题，有赖于生物制造技术构建更接近人体生理与病理特征的体外模型；肿瘤、罕见病和遗传病治疗面临患者差异显著、疗效难以预判等问题，有赖于生物制造技术建立基于患者来源细胞的个体化测试平台；骨、软骨、心肌等器官缺损修复面临结构和组织功能重建困难的问题，则有赖于生物制造技术构建出兼具复杂解剖形态、组织再生和宿主整合能力的个性化移植物。实现这些目标，不仅依赖生物打印本身，还需系统集成器官芯片、灌流培养、在线监测与质量评价等技术，并进一步发展为覆盖生物制造全过程的高端医疗装备（图10）。

图10 组织器官生物制造的发展前景

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作者介绍

方永聪，清华大学机械工程系助理教授（特别研究员、博士生导师）。从事生物制造与心脏再生研究，以第一/通讯作者在Advanced Materials,Cell Biomaterials, Matter, Trends in Biotechnology等期刊发表论文24篇（ESI高被引/热点论文5篇），谷歌引用2000余次，参编学术专著1部。主持国家自然科学基金青年项目、北京市自然科学基金面上项目、国家重点研发计划子课题等科研项目。获得北京市科技新星计划、北京市科协青年人才托举工程、国际生物制造学会（ISBF）New Investigator Award奖、中国机械工业科学技术奖等。

欧阳礼亮，清华大学机械工程系副教授。从事组织器官生物制造、生物墨水与生物3D打印研究十余年，在Nature, Science Advances, Advanced Materials等期刊发表系列研究论文，谷歌引用6000余次，出版英文专著1本。主持国家重点研发青年科学家项目、国家级青年人才项目、北京市青年重点项目（原北京市杰青）等，担任Biomaterials Advances, International Journal of Bioprinting副主编。入选爱思唯尔-斯坦福全球前2%顶尖科学家榜单（2021-2025），获得2021年国际生物制造学会（ISBF）New Investigator Award奖等。

熊卓，清华大学机械工程系长聘教授、博士生导师，现任北京市组织器官生物智造与修复再生重点实验室主任、北京机械工程学会副理事长。长期从事组织器官生物制造、细胞3D打印与再生医学研究，是国际上最早开展细胞3D打印研究的学者之一，率先提出基于单元受控堆积成形的细胞3D打印技术并获得首个相关发明专利，发明了多种细胞3D打印工艺与低温沉积制造工艺。2023年，基于微卫星平台开创复杂肿瘤模型太空生物3D打印研究先河。近年来主持国家科技重大专项、国家自然科学基金联合基金重点项目等重要科研项目，在Nature Communications、Advanced Materials、Materials Today等期刊发表论文100余篇，被引4700余次，H因子40；获授权发明专利30余项，多项专利成果实现转化，并获得机械工业科学技术奖发明奖、北京市科学技术奖等奖励。

（来源：中国工程机械学会）