中药1区-if11.4: 北中医胡仲冬&屠鹏飞团队揭示槐耳颗粒通过肠肝轴调节肠菌及代谢产物Equol抑制肝癌机制

【写在前面】：本期推荐的是由北京中医药大学北京中医药研究所中医现代研究中心北中医胡仲冬&屠鹏飞团队等合作近期发表于npj biofilms and microbiomes(IF11.4）的一篇文章，揭示槐耳颗粒通过肠肝轴调节肠道微生物群及其代谢产物Equol抑制肝细胞癌。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Modulation of gut microbiota and its metabolite Equol by Huaier granule suppresses hepatocellular carcinoma via the gut-liver axis

肝细胞癌（HCC）是全球常见的恶性肿瘤。槐耳是真菌Trametes robiniophila Murr的干燥子实体。槐耳颗粒（HEG）由槐耳提取物配制而成，是中国一类创新抗癌药物，在临床上具有显著的抗肝癌作用。然而，其功效背后的具体机制仍不完全清楚。这项研究表明，HEG以肠道微生物群依赖的方式有效地抑制了原位HCC小鼠模型中的肿瘤发展，并改变了肠道微生物群的组成。值得注意的是，模型组和HEG组之间的主要差异细菌属包括Adlercreutzia。HEG通过修复肠道屏障、提高结肠免疫力以及通过抑制肠道微生物群-肠道-肝脏轴的MAPK信号通路来改善免疫微环境，从而发挥抗HCC作用。通过整合16S rRNA测序和代谢组学数据，辅以文献挖掘和体外验证，由特定肠道微生物群Adlercreutzia产生的Equol被确定为HEG通过调节肠道微生物群发挥抗HCC作用的关键代谢产物。此外，Equol对HEG的抗HCC作用至关重要。此外，Equol通过抑制MAPK信号通路改善免疫微环境，同时通过抑制Cyclin E1-CDK2/Rb信号通路诱导G0/G1期阻滞来抑制HCC细胞的生长。这项研究为HEG的临床应用提供了坚实的科学基础，Equol成为治疗HCC的有前景的候选者。

图文摘要

【前言】

肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤。2022年，它在全球发病率中排名第六，在死亡率中排名第三，导致超过75万人死亡。流行病学预测表明，到2040年，全球将有140万人患有癌症，130万人死于这种疾病。在其多种亚型中，肝细胞癌（HCC）的患病率最高。对于早期HCC，主要的治疗策略包括手术切除、肝移植和射频消融。相反，全身治疗和动脉化疗栓塞分别是中晚期的主要治疗方法。批准用于治疗肝细胞癌的临床药物包括索拉非尼、左旋替尼、阿替利珠单抗和贝伐单抗。然而，许多患者由于免疫功能受损或无法忍受与长期用药相关的毒副作用而难以完成推荐的治疗。因此，确定治疗HCC的高效低毒药物至关重要。

槐耳，真菌Trametes robiniophila Murr的干燥子实体。显示出抗癌和止血特性。目前，固体发酵工艺可用于生产槐耳真菌，槐耳提取物可以用水或乙醇提取。槐耳提取物随后可以重新制备成槐耳颗粒（HEG）。HEG是我国一类抗癌创新药，已被纳入《癌症诊治指南（2022年版）》。临床和基础研究都表明，HEG具有显著的抗HCC作用。一项权威的多中心随机对照研究证实，HEG可显著降低癌症切除后患者的复发率。然而，目前还没有现有的研究表明HEG通过调节肠道微生物群来发挥抗HCC作用，所涉及的确切机制仍然不明确，需要进一步探索。

在本研究中，我们证明HEG调节了肠道微生物群组成，提高了其代谢产物Equol的水平，并通过修复肠道屏障、增强结肠免疫力和通过抑制MAPK信号通路通过肠道微生物群-肠道-肝脏轴改善HCC的免疫微环境来发挥抗HCC作用。差异代谢产物Equol对HEG表现出的抗HCC特性至关重要。它通过削弱MAPK信号通路增强免疫微环境，同时通过抑制Cyclin E1-CDK2/Rb信号通路诱导G0/G1期阻滞来抑制HCC细胞的生长。因此，本研究为HEG在临床上的应用奠定了坚实的科学基础，为考虑Equol治疗HCC奠定了重要的理论基础。

【结果部分】

1.HEG对原位HCC的抑制作用取决于肠道微生物群的存在。

2.在原位HCC小鼠模型中HEG对肠道微生物群的调控作用。

3.HEG修复了肠道屏障并改善了结肠免疫力。

4.HEG通过抑制 MAPK 信号通路，增强了HCC的免疫微环境。

5.HEG增强原位HCC模型小鼠粪便代谢物中的Equol含量。

6.差异代谢物雌马酚Equol通过抑制 MAPK 信号通路级联反应，增强了 HCC 的免疫微环境。

7.差异代谢物雌马酚通过抑制周期蛋白E1-CDK2/Rb信号通路诱导HCC细胞发生G0/G1期阻滞。

8.HEG通过调控肠道微生物群及其代谢产物雌马酚（Equol）经肠-肝轴发挥抗 HCC 作用的示意图。

【结论与讨论】

总之，通过肠道微生物群-肠道-肝脏轴，HEG可调节肠道微生物群组成并提升代谢物雌马酚的水平，从而通过修复肠道屏障、增强结肠免疫力以及抑制MAPK信号通路来改善 HCC 的免疫微环境，进而发挥抗 HCC 作用。值得注意的是，差异代谢物雌马酚在体内表现出显著的抗 HCC 疗效，并积极参与HEG的抗 HCC 效应：它通过抑制 MAPK 信号通路改善 HCC 的免疫微环境；同时通过抑制Cyclin E1-CDK2/Rb信号通路诱导 HCC 细胞进入G0 / G1期阻滞，从而抑制 HCC 细胞生长（图8）。本研究为HEG的临床应用奠定了坚实的科学基础，并确认雌马酚是治疗 HCC 的一种前景广阔的药物。

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