北京
*仅供医学专业人士阅读参考
禁食（Fasting）带来的适应性生理改变作为一种能够延缓衰老、改善代谢的生理状态，其背后的分子机制一直是现代生物医学研究的热点。
当机体面临能量和营养匮乏时，肝脏等器官会通过广泛的转录重塑，激活糖异生、脂肪酸氧化和自噬等程序以维持生命运转。在表观遗传学层面，特定组蛋白修饰启动了这些转录程序。
那么细胞是如何将营养信号传递给核内表观遗传组件的呢？
今日，《自然·细胞生物学》杂志发表论文，给这一问题带来了全新的解答。研究者们发现，经典的细胞自噬核心脂质激酶PI3K-3复合物可作为表观遗传写入器的共激活因子，促进RNA聚合酶II（RNAPII）转录，调控禁食特异性的染色质重塑与基因转录。
RNAPII是转录的核心酶，如果一个因子参与基因激活，它理应出现在RNAPII启动子区域。
研究者在小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中，比对了PI3K‑3核心亚基Vps15和处于转录早期延伸阶段的RNAPII-S5p的空间位置，发现二者在基因组启动子区展现出近乎一致的结合谱图，共有3442个共同结合峰，广泛覆盖了自噬、囊泡运输、代谢和转录调节等通路。
进一步实验确认，核内的PI3K-3复合物与RNAPII存在直接物理相互作用，且这一作用高度依赖于RNAPII的C末端结构域（CTD）。
激活转录通常需要Setd1a/COMPASS甲基转移酶复合物在启动子区聚集H3K4me3。测序数据表明，Vps15的结合峰与Setd1a存在显著重叠。过表达Vps15能够大幅度增加全基因组的H3K4me3信号，诱导了多达6927个H3K4me3结合峰。
研究者在小鼠中进行实验，发现禁食驱动了野生型小鼠的6571个基因的剧烈转录重塑，伴随着 RNAPII-S5p和H3K4me3在这些位点的大量募集；但特异性敲除小鼠肝脏的Vps15，禁食带来的转录变化约被阻断了90%。
这其中包括糖异生（Pck1、G6pc）、脂肪酸氧化与生酮作用（Cpt1a、Hmgcs2）、胰岛素信号（Igfbp1）以及甲硫氨酸循环/氨基酸代谢（Tat、Mat1a、Ahcy、Sds）相关的关键基因。
简单来说，PI3K-3的Vps15亚基在COMPASS复合物与RNAPII-S5p之间起到桥梁作用，稳定其结合；同时作为乙酰转移酶p300/CBP的共激活因子，极大地促进染色质“松绑”；PI3K-3身为脂质激酶，也参与维持核内甲基供体流向，保障甲基化原料供应。
综上功能，PI3K-3全面协调了禁食状态下的转录重塑，高效、精准地启动肝脏的自噬与代谢重塑程序。
既往针对PI3K-3的药物开发主要聚焦于调控细胞质自噬和溶酶体运输，本研究则发现PI3K-3还参与核内甲基供体流向与特定的染色质状态，这为癌症等伴随转录和甲基化异常激活的疾病提供了全新的药物开发与精准干预思路。
转录失调和染色质状态紊乱是细胞衰老的重要特征。理解核内PI3K-3如何维系转录复合物的装配与表观遗传程序的稳定，将为应对衰老相关的代谢退行性疾病提供关键的理论支撑。
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参考资料：
[1]Henneman, N.F., Kawamura, G., Luo, Y. et al. Nuclear class 3 PI3K co-activates fasting-specific chromatin remodelling. Nat Cell Biol (2026). https://doi.org/10.1038/s41556-026-02030-7
本文作者丨代丝雨
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