北京
*仅供医学专业人士阅读参考
在衰老过程中，衰老细胞会持续分泌由细胞因子、趋化因子及基质金属蛋白酶等组成的促炎“鸡尾酒”——衰老相关分泌表型（SASP）。持续激活的SASP是导致体内慢性炎症和器官退化的元凶。
，如何精准抑制SASP、而不杀死那些对组织修复等仍有潜在保护作用的衰老细胞，是对抗细胞衰老问题的关键。
今日，《自然》杂志发表了来自妙佑医疗国际科研团队的论文，研究者们首次证明，衰老细胞的SASP不仅由线粒体DNA（mtDNA）激活的免疫信号驱动，还依赖线粒体代谢产生的乙酰辅酶A（acetyl‑CoA）来维持SASP基因的组蛋白乙酰化与染色质开放性；抑制线粒体柠檬酸转运体SLC25A1可选择性降低SASP、减少炎症并改善老年小鼠健康寿命。
科学家们早就发现，衰老细胞会发生线粒体功能障碍，释放线粒体DNA（mtDNA）到细胞质中，从而激活cGAS-STING免疫通路，拉响体内SASP形成的“警报”。但在这之后，细胞核内是如何极其高效、成规模地执行SASP基因转录的呢？
研究者首先在过表达Parkin蛋白的人胚肺成纤维细胞中，诱导大规模线粒体自噬，建立无线粒体衰老细胞模型。实验发现，在线粒体清空后，衰老细胞依然具有活性，但51个核心SASP基因的转录水平暴跌，其基因座区域的组蛋白H3K27ac修饰显著减少，染色质结构关闭。
当研究者给无线粒体细胞补充外源性乙酸盐，使其通过胞内ACSS2转化为乙酰辅酶A，便重新开启了H3K27ac修饰、部分恢复了SASP基因表达。
这主要依赖线粒体线粒体柠檬酸转运体SLC25A1，将三羧酸循环产生的柠檬酸源源不断地输送至细胞质与细胞核中，再由核质内的ATP-柠檬酸裂解酶将其转化为乙酰辅酶A。这一代谢重塑过程为SASP基因位点的组蛋白乙酰化提供了重要的原料来源。
使用高亲和性SLC25A1抑制剂CTPI2或敲除SLC25A1基因，可显著限制衰老细胞的SASP基因表达。质谱分析可见乙酰辅酶A水平下调，H3K27ac修饰减少，SASP基因区域的染色质可及性大幅度降低。
研究者在19月龄的衰老小鼠中开展实验，给予CTPI2灌胃治疗（50 mg/kg，每周3次，持续3个月），发现小鼠的衰老表型竟然显著改善了。
衰老小鼠原本粗糙、斑秃、灰白的毛发重新变得乌黑亮泽，脱发现象也显著好转；小鼠的衰弱指数改善，神经肌肉和运动机能大幅提升；检测小鼠多组织的基因表达，可见虽然衰老细胞丰度未曾降低，但其核中多种SASP基因表达显著降低，多器官炎症消退。
更重要的是，CTPI2治疗安全性非常好，小鼠的体重、身体成分、呼吸代谢、脂肪酸代谢、糖耐量等在长期给药后均未受到影响，没有表现出任何系统性毒副作用。
研究者也分析了人类GTEx跨组织转录组数据库，发现SLC25A1的表达水平与人类多种组织中的线粒体依赖性SASP基因评分、衰老标志物p16及p21的丰度呈极显著的高度正相关，说明该机制在人类中应该是保守的。
从这项研究中，我们也能够隐约看到健康生活方式（如适度限制热量摄入、生酮饮食、体育锻炼）对延缓衰老的潜在分子学印证。这些行为能够有效干预细胞内的“丙酮酸-柠檬酸-乙酰辅酶A”通量，或许也能在日常生活中起到温和“静音”SASP、维持各器官青春活力的奇妙效果。
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参考资料：
[1]Martini, H. et al. Mitochondrial metabolism and epigenetic crosstalk drive SASP. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10791-2
本文作者丨代丝雨
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