【SLEEP 2026】NT1迈向靶向发病机制的对因治疗

*仅供医学专业人士阅读参考

NT1是一种罕见的慢性神经系统疾病，是中枢性嗜睡的一种类型，其核心病理机制为下丘脑食欲素能神经元缺失及相关信号传导障碍，导致睡眠—觉醒状态稳定性受损 [1,2] 。患者不仅表现为日间过度思睡（EDS）和猝倒等核心症状，还常伴有夜间睡眠紊乱、认知功能受损及生活质量下降等多方面疾病负担 [1-3] 。目前，临床治疗仍以症状控制为主，因此，针对食欲素缺乏这一关键病理机制的治疗策略受到广泛关注。

7月21日，国家药品监督管理局（NMPA）批准奥普雷顿片用于治疗16岁及以上青少年和成人1型发作性睡病（NT1）患者。作为一种口服选择性食欲素2型受体（OX2R）激动剂，奥普雷顿片通过激活食欲素（orexin）通路，为针对疾病核心病理机制的治疗提供了新的临床选择 [4] 。

近期，在世界睡眠大会（SLEEP 2026）上公布了两项奥普雷顿片关键性Ⅲ期研究——FirstLight（NCT06470828）和RadiantLight（NCT06505031）的最新结果 [5,6] ，为食欲素治疗策略在NT1中的临床应用提供了关键循证医学证据。本文将对两项研究的研究设计、疗效结果及安全性特征进行系统总结。

研究设计：两项互为验证的3期随机对照试验

1. 纳入标准

FirstLight研究和RadiantLight研究均为3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，入组标准一致 [5,6] ：

• 16-70岁，身体质量指数（BMI）18-40kg/m²，ESS评分≥11分；

• 确诊NT1；

• 在筛选期间，每周发生≥4次部分性或完全性猝倒发作；

• HLA基因型HLA-DQB1*06:02阳性，或脑脊液中食欲素浓度≤110pg/mL（或低于正常均值的1/3）。

2. 研究方法

两项研究在剂量策略与样本量上有所不同（图1）。

• FirstLight（两种剂量）：纳入168例受试者，按2:3:3随机分配至安慰剂、奥普雷顿片1mg/1mg和2mg/2mg[5] 。

• RadiantLight（单一剂量）：纳入105例受试者，按1:2随机分配至安慰剂和奥普雷顿片2mg/2mg[6] 。

图1. FirstLight和RadiantLight研究的研究方法 [5,6]

3. 研究终点

两项研究均设置12周治疗期，研究终点一致 [5,6] ：

• 主要终点：清醒维持试验（MWT）中平均睡眠潜伏期的变化。

• 次要终点：Epworth思睡量表（ESS）总评分、每周猝倒发作率（WCR）、临床试验用发作性睡病严重程度量表（NSS-CT）总评分、发作性睡病功能影响量表（FINI）评分、精神运动警觉性试验（PVT）的变化、36项健康调查简表-心理成分/生理成分（SF-36）评分、患者总体印象变化（PGI-C）评分、治疗期间出现的不良事件（TEAE）等。

• 探索性终点：患者总体印象严重度（PGI-S）评分、SF-36的领域评分以及欧洲五维五级健康量表（EQ-5D-5L）评分的变化等。

主要终点：奥普雷顿片显著改善日间觉醒能力

MWT由四次时长为40分钟的测试组成，测试间隔为两小时，旨在评估个体在思睡环境下保持清醒特定时间段的能力。

FirstLight研究：与安慰剂相比，奥普雷顿片两个剂量组从基线至第12周的MWT平均睡眠潜伏期均显著改善（P<0.001）（图2）。第12周达到平均睡眠潜伏期≥20分钟的患者比例：安慰剂组6%（2例），1mg/1mg组48%（27例），2mg/2mg组56%（35例） [5] 。

RadiantLight研究：与安慰剂相比，奥普雷顿片2mg/2mg组显著改善了从基线到第12周的MWT平均睡眠潜伏期（P<0.001）（图2）。第12周达到平均睡眠潜伏期≥20分钟的患者比例：2mg/2mg组为69%（46例） [6] 。

图2. 奥普雷顿片治疗第12周的MWT评分较安慰剂的LS差值 [5,6]

*与安慰剂相比

次要终点：奥普雷顿片多维改善思睡、猝倒、认知、功能、夜间睡眠、生活质量与患者感受

两项研究中，所有次要终点均显示奥普雷顿片相较安慰剂有统计学与临床意义的显著获益 [5,6] 。

1. 显著改善患者主观日间思睡

FirstLight研究：与安慰剂相比，奥普雷顿片两个剂量组从基线至第12周的ESS总分均显著改善（P<0.001），1mg和2mg组分别有67%和83%的患者恢复到ESS总分≤10分（图3） [5] 。

RadiantLight研究：与安慰剂相比，奥普雷顿片2mg/2mg组显著改善了从基线到第12周的ESS总分（P<0.001），2mg组有84%的患者恢复到ESS总分≤10分（图3） [6] 。

图3. 奥普雷顿片治疗第12周的ESS总分较安慰剂的LS差值 [5,6]

*与安慰剂相比

2. 显著减少猝倒发作频率

FirstLight研究：治疗12周后，奥普雷顿片两个剂量组WCR较基线的下降均显著优于安慰剂（P<0.001），1mg和2mg组相对于基线的中位降低百分比分别为82.6%和79.0%（图4） [5] 。

RadiantLight研究：治疗12周后，奥普雷顿片2mg/2mg组WCR较基线的下降均显著优于安慰剂（P<0.001），2mg组相对于基线的中位降低百分比为88.8%（图4） [6] 。

图4. 奥普雷顿片治疗第12周较安慰剂的WCR发生率比值 [5,6]

IRR，发生率比值；*与安慰剂相比

3. 显著降低症状严重度

FirstLight研究：奥普雷顿片两个剂量组在NSS-CT总评分较基线的变化上均显著优于安慰剂（P<0.001）（图5）。第12周时，超过70%的奥普雷顿片治疗组患者报告症状为轻度，而安慰剂组这一比例低于25%[5] 。

RadiantLight研究：奥普雷顿片2mg/2mg组在NSS-CT总评分上较安慰剂显著改善（P<0.001）（图5）。第12周时，超过70%的奥普雷顿片治疗组患者报告症状为轻度，而安慰剂组这一比例低于10%[6] 。

图5. 奥普雷顿片治疗第12周的NSS-CT较安慰剂的LS差值 [5,6]

*与安慰剂相比

4. 显著改善功能表现

发作性睡病功能影响量表（FINI）涵盖了NT1影响最大的维度，包括劳累（tiredness）、认知功能、猝倒、社会活动、日常活动及日常职责 [7] 。在所有剂量组中，与安慰剂相比，奥普雷顿片治疗第12周在FINI的六个维度上均显示出统计学显著性改善（P<0.001）（图6） [7] 。多数患者在各维度评分上达到或超过已发表的正常参考阈值，表明奥普雷顿片有助于改善患者日常生活能力 [7] 。

图6. 奥普雷顿片治疗第12周FINI的改善情况[7]

*分析采用了基于重复测量的线性混合效应模型，并使用了基于安慰剂的多元插补法。P值已针对多重性进行了调整。FINI各领域的正常阈值：劳累（tiredness）≤42分，认知功能≤20分，社交活动≤33分，日常活动≤24分，日常职责≤27分。正常阈值基于一项独立的健康志愿者研究的均值+1个SD计算得出，猝倒领域未计算正常值。

5. 显著改善认知功能

与安慰剂相比，奥普雷顿片显著改善了与NT1相关的认知症状（基于客观神经心理学测评-包括注意力、执行功能和记忆）和患者报告结局（均P<0.001）（图7） [8] 。

图7.奥普雷顿片治疗第12周的认知功能改善情况[8]

PVT，精神运动警觉性测试；CPAL，连续配对联想学习测试；ONB，1-back 任务；iDSST-s，简版国际数字符号替换测试；FIN-CF，发作性睡病功能损害量表-认知分项；BC-CCI-E，扩展版不列颠哥伦比亚-认知主诉问卷

6.显著改善夜间睡眠

在两项研究中，奥普雷顿片均显著改善了睡眠质量，NSS-CT显示2mg/2mg剂量组患者报告的夜间睡眠中断状况得以显著改善（P值均＜0.05） [9] 。在所有剂量组中，奥普雷顿片治疗12周平均快速眼动睡眠（REM）潜伏期达到健康人群正常水平（图8） [9] 。NSS-CT显示，所有奥普雷顿片组在第12周时，睡眠幻觉、睡眠瘫痪和猝倒均显著改善（P<0.05，图9） [9] 。

图8. 奥普雷顿片治疗第12周的夜间睡眠改善情况 [9]

FL=First Light研究，RL=Radiant Light研究

图9. 奥普雷顿片治疗第12周入睡前/醒转期幻觉或睡眠瘫痪的改善情况 [9]

7. 显著改善患者总体印象

FirstLight和RadiantLight研究中，与安慰剂组相比，奥普雷顿片治疗组PGI-C评分具有统计学意义的改善（改善程度为“明显改善”或“非常明显改善”，图10） [5,6] 。

图10. 奥普雷顿片治疗第12周的PGI-C的改善情况 [5,6]

8. 显著提升生活质量

FirstLight研究：奥普雷顿片两个剂量组在第12周时，SF-36心理成分汇总（MCS）和生理成分汇总（PCS）评分较基线的改善均显著优于安慰剂（P<0.001）（图11/12） [5] 。

RadiantLight研究：奥普雷顿片2mg/2mg组在第12周时，SF-36 MCS和PCS评分较基线的改善均显著优于安慰剂（P<0.001）（图11/12） [6] 。

图11. 奥普雷顿片治疗第12周的SF-36 MCS评分较安慰剂的LS差值 [5,6]

*与安慰剂相比

图12. 奥普雷顿片治疗第12周的SF-36 PCS评分较安慰剂的LS差值 [5,6]

*与安慰剂相比

安全性状况

大多数TEAE为轻度至中度，且为与靶点相关的不良事件。未发生治疗相关的严重TEAE。大多数泌尿系统事件和失眠始于治疗的前几天，且无需医疗干预。未发现任何实验室参数和生命体征相关的安全性问题，亦无肝毒性的证据（表） [10] 。

表.FirstLight和RadiantLight研究安全性概况 [10]

最新发表研究结果表明，每日电子日记（eDiary）记录的总睡眠时间（TST）显示，患者在开始使用奥普雷顿片后的第一晚，总睡眠时间缩短约1.5~2小时（呈剂量依赖性），随后逐渐恢复。模型分析证实，在所有剂量组中，到治疗第1周时，TST与基线相比无统计学差异。不良事件报告显示，90%的失眠事件发生于开始接受奥普雷顿片治疗后的2天内，且大多数失眠事件在1周内自行缓解（图13）。没有任何受试者因失眠而退出研究 [11] 。

图13. 奥普雷顿片在治疗开始时短暂降低了TST（总睡眠时间），但在1周内恢复 [11]

总结

FirstLight与RadiantLight两项Ⅲ期研究系统验证了奥普雷顿片在NT1患者中的疗效与安全性。两项研究结果高度一致，在客观觉醒能力、日间思睡、猝倒控制、疾病严重程度、认知、功能、夜间睡眠紊乱、生活质量及患者感受等多个维度均显示出具有统计学和临床意义的改善，其中2mg/2mg剂量组获益尤为显著。安全性方面，不良事件总体与靶点作用机制相符，多为轻至中度且一过性，未观察到肝毒性或治疗相关严重安全性信号。

小调研

参考文献

1.国家卫健委. 86个罕见病病种诊疗指南（2025年版）.

2.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中国发作性睡病诊断与治疗指南（2022版）. 中华神经科杂志,2022,55(05)：406-420.

3.Harel BT, et al. The nature and magnitude of cognitive impairment in narcolepsy type 1, narcolepsy type 2, and idiopathic hypersomnia: a meta-analysis. Sleep Adv. 2024 Jun 26;5(1):zpae043.

4.Pizza F, et al. The orexin story, sleep and sleep disturbances. J Sleep Res. 2022 Aug;31(4):e13665.

5.A Study of Oveporexton (TAK-861) for the Treatment of Narcolepsy Type 1 (NCTO6470828). Presented at: SLEEP 2026; 14-17 June 2026; Baltimore, MD.

6.A Study of Oveporexton (TAK-861) for the Treatment of Narcolepsy Type 1 (NCTO6505031). Presented at: SLEEP 2026; 14-17 June 2026; Baltimore, MD.

7.Plazzi G, et al. Effect of the oral orexin receptor 2 agonist Oveporexton (TAK-861) on functional impacts of narcolepsy type 1: Results from two phase 3 studies. Presented at: SLEEP 2026; 14-17 June 2026; Baltimore, MD.

8.Pizza F, et al. Oveporexton (TAK-861) improves cognitive symptoms in patients with narcolepsy type 1: Results from two randomized, placebo-controlled phase 3 trials. Presented at: SLEEP 2026; 14-17 June 2026; Baltimore, MD.

9.Barateau L, et al. Effect of treatment with Oveporexton, an orexin receptor 2 agonist, on sleep in people with narcolepsy type 1: Phase 3 results. Presented at: SLEEP 2026; 14-17 June 2026; Baltimore, MD.

10.Nigro E, et al. Paper (O-09) presented at: World Sleep 2025; September 5-10, 2025; Singapore.

11.Barateau L, et al. Paper (O-23) presented at: Sleep 2026; June 14-17, 2026; Boston.

审批编号：VV-MEDMAT-140748

获批时间：08/2026

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