上海
近日，上海交通大学医学院王炳顺&复旦大学宫丽崑/朱棣/王明伟团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表一项重要研究成果：首次揭示BCL9蛋白是特发性肺纤维化（IPF）的关键上游调控因子，并开发出一种新型多肽抑制剂通过重编程巨噬细胞-成纤维细胞的交互作用，有效逆转肺纤维化进程。
BCL9抑制介导的肺纤维化消退机制示意图
研究背景：亟待破解的临床难题
特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性、致命性的间质性肺病，患者确诊后平均生存期仅为2至3年，主要死因是呼吸衰竭。目前临床上获批的抗纤维化药物只能延缓疾病进展，却无法逆转已形成的肺纤维化。这一严峻现实凸显了探索IPF根本分子驱动因素、寻找新型治疗靶点的紧迫性。
既往研究表明，M2型巨噬细胞来源的TGF-β1会促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，这是IPF发病的核心环节之一。然而，如何精准干预这一病理过程而不影响正常生理功能，一直是学界面临的重大挑战。
重大突破：BCL9一个全新的治疗靶点
Wnt/β-catenin信号通路在器官纤维化中发挥关键调控作用，但直接靶向该通路的核心组分往往导致严重的副作用——因为这条通路对组织干细胞的维持和再生至关重要。如何实现“精准打击”？
研究团队将目光投向了BCL9——β-catenin的一个关键核转录共激活因子。BCL9通过其同源结构域2与β-catenin结合，这一相互作用界面与其他关键核伴侣的结合位点并不重叠，为选择性干预提供了独特的药理学窗口。
研究发现，在IPF患者的肺部组织中，BCL9的表达水平显著升高，且与疾病进展密切相关。尤其在巨噬细胞中，BCL9的上调是一个突出的特征。
临床转化：从机制到药物
研究团队通过一系列精巧的实验，系统阐明了BCL9驱动肺纤维化的分子机制：BCL9通过MerTK-ERK-SPP1信号轴驱动巨噬细胞向促纤维化的M2表型极化，进而分泌大量TGF-β1，激活成纤维细胞。
在此基础上，研究人员利用他们自主开发的新型订书肽抑制剂hsBCL9Z96，特异性地破坏BCL9/β-catenin的相互作用。实验结果显示：
在体外实验中，hsBCL9Z96剂量依赖性地抑制M2型巨噬细胞极化，显著降低TGF-β1分泌；
在小鼠肺纤维化模型中，hsBCL9Z96治疗有效保护肺泡结构、减少胶原沉积，并显著降低肺系数和阿什克罗夫特评分；
单细胞RNA测序分析进一步证实，hsBCL9Z96能够重塑巨噬细胞的分化轨迹，将其从促纤维化的M2表型转向M1表型。
颠覆性发现：从促纤维化到促修复
这项研究最令人瞩目的发现在于，BCL9抑制不仅能阻止纤维化进程，更能主动创造一个有利于纤维化消退的微环境。研究观察到，经hsBCL9Z96处理的巨噬细胞能够指导成纤维细胞发生一种表型转换——从肌源性状态转变为脂源性状态。
研究人员通过对人IPF肺组织的空间转录组数据分析和免疫荧光染色，直观地证实了M2型巨噬细胞与脂成纤维细胞、肌成纤维细胞在纤维化区域的空间邻近关系，为这一细胞间对话提供了直接的形态学证据。
研究意义与未来展望
该研究不仅阐明了一个由BCL9驱动的巨噬细胞-成纤维细胞-AT2细胞的全新通信轴在IPF中的作用，更重要的是，确立了hsBCL9Z96作为同类首创治疗候选药物的地位。这为在临床IPF治疗中靶向BCL9介导的Wnt信号提供了强有力的理论依据。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02753-x
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