综述 | α-氨基酮的合成方法总结（2020-2026）

α-氨基酮（α-AK），同时含相邻氨基与羰基的双官能团骨架，是药物化学、不对称合成、杂环构建核心砌块。总结 2020–2026 上半年全部主流 α-氨基酮 合成方法，为手性药物中间体、杂环砌块合成提供完整方法学参考。完整版请点击文末“阅读原文”查看。

α-氨基酮的核心价值

大量上市药物与天然活性分子中含 α-AK 骨架，如天然活性分子卡西酮（阿拉伯茶活性成分），药物安非他酮、安非拉酮、keto-ACE、普拉格雷，作为合成中间体构建吡嗪、吡咯杂环。

合成化学总览

传统方法

路线 1：氨基酸多步转化为氨基醛/氨基醇再氧化，缺点步骤多、易消旋；

路线 2：C-N 键构建为主，α-卤代酮亲核胺化、烯醇亲电胺化，缺点依赖卤代危险试剂、底物窄、多生成消旋产物。

2020 年后主流方法

通过过渡金属催化、有机催化、光氧化还原（光/金属双催化）直接构建 C-C键。优势原子经济性更高、官能团兼容性好、底物广谱、条件温和绿色。

通过构建 C–N 键合成 α-氨基酮

先构建羰基骨架，再在 α-位引入氮原子。近 6 年仅报道少量不对称改良方案，分为亲核取代、亲电胺化、自由基胺化。

N-亲核试剂的亲核取代

铜催化亚砜亚胺自由基偶联

以手性金鸡纳碱铜配合物催化消旋 α-溴酮，与亚砜亚胺发生对映自由基 C-N 偶联，芳烷基酮产物收率 70%-96%。

缺点：仅亚砜亚胺可作为氮源，苄胺、Boc 胺等通用氨基保护试剂完全无反应。脱保护需要金属钠/萘强还原体系，原子经济性差。

手性磷酸和银盐不对称取代 α-卤羰基化合物

富电子苯胺作为氮源，银离子弱化碳卤键，手性磷酸阴离子控制立体中心，同时兼容酮、酯、酰胺底物，其效率高度依赖于亲核试剂的结构。

缺点：脂肪胺参与反应时对映选择性大幅下降。

手性布朗斯特酸催化酮硫氧叶立德取代

使用手性布朗斯台德酸 7，在叶立德质子化步骤中诱导不对称性，并防止所得酮基磺鎓阳离子快速差向异构化，随后用苯胺对硫基团进行亲核取代，得到对映体富集的产物。无需卤代试剂，硫氧基团作为温和离去基。

缺点：底物仅限芳苄酮，烷基酮无适配案例，反应耗时久、需0oC低温反应、放大重复性差。

手性磷酸催化甲基硫叶立德胺化

基于苯胺和锍叶立德的手性磷酸催化反应，底物范围更广，芳环卤素、甲氧基、三氟甲基、氰基均可耐受。

缺点：强吸电子硝基苯胺无法反应，不同取代叶立德需要更换专属手性磷酸，通用性不足。

乙烯基醚或酯的亲电胺化

采用 Fe(OTf)2-PyBox 铁催化体系，以 N,O-取代羟胺作为亲电氮试剂，对硅基烯醚完成 α-胺化。

缺点：仅甲基芳酮、丙酮衍生烯醚收率较好，环酮、长链烷基烯醚收率低于 40%，空间位阻极度敏感。

构建C-N键的自由基策略

TEMPO 介导 NFSI 氮自由基加成乙烯酯

在 TEMPO 促进下，将 Nradical 物种 16（源自 N-氟苯磺酰亚胺，NFSI）添加到乙烯基酯和乙烯基甲硅烷基醚中。无需过渡金属，常温反应，卤素、酯、氰基官能团兼容。

缺点：可引入的氨基结构单一，拓展空间有限。

EDA 光复合物介导硝基芳烃与 α-羟基酮偶联

蓝光激发底物电子给体-受体复合物，硼试剂辅助环化水解得到 α-AK，全程无重金属，适配药物中间体。

底物仅限芳基取代 α-羟基酮，搭配手性磷酸铜体系可实现动力学拆分获得手性产物。

通过C-C键的构建合成α-氨基酮

2020 年后主流合成方法，全部依靠 C-C 新键完成 α-AK 骨架合成。优势是原料简单、条件温和、立体可控。

亚胺官能化合成 α-AK

亚胺 C=N 双键作为核心反应位点，通过芳基加成、酰化、自由基加成三类反应引入羰基碳。

过渡金属催化的亚胺芳基化

铑催化芳基硼酸加成 α-酮叔丁亚磺酰亚胺：非对映选择性优异，可克级放大，适合双芳基手性 α-AK 制备。

钯/手性 PyOx 催化原位酮亚胺芳基化：以稳定 C-酰基 N,O-胺醇为亚胺前体，动态动力学不对称转化（DyKAT），ee 最高 96，芳环吸/给电子取代基全部兼容。

亚胺酰化

NHC 催化甘氨酸酯原位亚胺酰化：在碱和DMAP存在下，通过间断的 Polonovski 策略从甘氨酸酯衍生物原位生成所需的亚胺。适用于 β-酮-α-氨基酯，芳香醛效果优于脂肪醛。

缺点：没有提供除 Boc N-保护基团以外的任何细节，该保护基团可能存在于氨基酯底物的结构中。

全新光促酰基硅烷法（2026）：光照射后，酰基硅烷通过 1,2-Brook 重排原位生成亲核硅氧卡宾，导致羰基碳极性反转，随后充当亲核试剂，与亚胺进行加成反应，合成 α-氨基酮。条件温和、起始材料易获取，芳、杂环、烷基亚胺均可高效反应。

缺点：必须使用 N-磺酰保护亚胺，脱保护繁琐。

亚胺的自由基加成

多组分光反应（2024）：通过4-烷基二氢吡啶（Hantzsch 酯）、苯胺、乙二醛水合物三组分，白光/太阳光即可驱动，EDA 复合物为核心激发中间体，合成α-氨基酮。

缺点：无催化剂条件仅芳香胺高产，脂肪胺必须添加 4-CzIPN 有机光催化剂缩短反应时长至 8 小时。

亚胺的自由基酰化

使用4-酰基1,4-二氢吡啶（4-酰基-1,4-DHP）产生酰基自由基，随后被原位形成的亚胺捕获，在温和反应条件下构建 α-氨基酮。其中Hantzsch 酯作为还原剂、提供羰基官能团，该方法可用于合成普拉格雷、安非他酮药物骨架。

氨基酸及其衍生物的脱羧酰化

天然 α-氨基酸脱羧生成 α-氨基烷基自由基，与酰基前体交叉偶联，绿色可持续优势突出。

镍/手性 BOX 催化氨基酸氧化活性酯+酰氯

在手性 BOX 配体 (54) 和金属还原剂 (Mn) 存在的情况下，对酰氯和氧化还原活性酯 (RAE) 进行镍催化，合成 α-氨基酮衍生物。底物极广，耐受硫醚、杂环、芳卤、三氟甲基，但 N-Boc 保护氨基酸会降低对映选择性。

Ir 光/镍双催化氨基酸 NHP 酯+醛

从N-保护的α-氨基酸开始合成α-氨基酮，使用N-羟基萘酰亚胺（NHNI）与N,N'-二异丙基碳二亚胺（DIC）组合，通过原位转化成氧化还原活性酯来激活羧酸官能团。具有高官能团耐受性，耐受酯、酰胺、烯烃、炔烃、卤素（例如 Br 和 Cl）。

胺的C-H酰化

无需对氨基邻位碳预先卤代、酯化，直接活化 C-H 构建 C-C，是最符合绿色化学的前沿路线。

光 HAT 无预官能醛-胺脱氢偶联

经 α-氨基C(sp3)-H 键和醛之间的对映选择性自由基-自由基交叉脱氢偶联，采用组合的光氧化还原和不对称镍催化系统在温和条件下生成对映体富集的 α-氨基酮。无需自由基前体，芳香/脂肪醛、氮杂环酰胺均可。

室温2-氮杂烯丙基阴离子酰自由基偶联

以叔丁醇钾为碱，DMF 作溶剂，室温下亚胺脱质子原位生成 2-氮杂烯丙基阴离子。与 S-(2-吡啶) 硫酯发生单电子转移，裂解产生酰自由基，两类自由基交叉偶联构建 C-C 键，一步得到多取代 α-氨基酮。条件温和且操作简单，克级稳定，产物可水解、环化制备咪唑杂环。

烯酰胺的氢酰化和碳酰化

铑催化不对称氢酰化内烯酰胺

以铑为催化剂，搭配手性磷配体，对内烯酰胺与各类醛发生分子间氢酰化反应，生成高对映纯度手性 α-氨基酮，反应以二氟苯为最优溶剂，条件温和可控。底物覆盖芳/杂环取代内烯酰胺、脂肪与芳香醛，卤素、炔、醚等官能团均可兼容。

缺点：使用贵金属铑催化剂，仅对内烯烃适配，端烯反应活性极低，工业化成本偏高。

光/镍协同烯酰胺碳酰化（2026）

结合铱基光催化剂与手性双噁唑啉镍催化循环，生成结构多样的手性 α-氨基酮。适配芳/杂环 N-乙烯酰胺、芳/脂肪酰氯，仲、叔烷基三氟硼酸钾有效。优势大位阻烷基可引入。

缺点：依赖贵金属铱光催化剂，一级硼酸盐无反应。

烯烃的加氢羰基化

在 NiI2 作为催化剂的情况下，手性配体 97、二甲氧基甲基硅烷 (DMMS) 和 KF 作为碱，氯甲酸酯作为 CO 等价物，烷基自由基与 α-氨基酸氧化活性酯发生偶联，产生对映体富集的 α-AK。

烯丙胺的氧化裂解

以 N-(2-溴烯丙基) 胺为通用骨架，先通过 Pd 催化 Suzuki 偶联向烯烃引入芳基、杂芳基，再经臭氧氧化断裂碳碳双键，原位生成羰基得到 α-氨基酮。多种氮保护基兼容，可替代剧毒臭氧，适合多取代复杂 α-AK 模块化合成。

α-氨基醛/酸及其衍生物的官能化

Ir 光/镍催化氨基醛芳溴 HAT 酰化

溴离子经光激发生成溴自由基，通过氢原子转移夺取氨基醛醛基氢生成酰自由基，与零价镍氧化加成的芳基溴中间体发生交叉偶联得到 α-氨基芳基酮。

缺点：易发生脱羰副反应，手性原料完全消旋。

炔酰胺介导羧酸格氏加成

以炔酰胺作为活化中间体，羧酸先与炔酰胺活化，再与格氏试剂发生亲核加成构建羰基，肽类、氨基酸底物几乎无消旋，适合药物分子后期修饰。

分子重排法构建 α-AK

无需两分子交叉偶联，单分子通过骨架异构、重排直接生成氨基、羰基相邻结构，多数体系无金属催化，分为糖衍生重排、σ 重排、环状底物开环三类。

Amadori、Heyns 重排

手性磷酸催化串联 Heyns 重排

手性磷酸催化 α-羟基酮与苯胺缩合，生成氨基烯醇中间体后，被分子内 α,β- 不饱和羰基捕获，发生串联 Michael 加成，一步合成螺环骨架手性 α-氨基酮，可高效合成螺吲哚、螺吡咯类药物杂环衍生物。

手性二胺有机催化 Heyns 重排

手性二胺兼具酮活化与质子转运双功能，先与 α-羟基酮缩合生成亚胺，经烯醇互变异构后发生不对称质子迁移，释放催化剂并得到手性 α-氨基酮。适配芳基取代 α-羟基酮、富电子芳胺。全程无金属，条件温和环境友好。

Amadori 重排

以多巴胺衍生 α-羟基醛、生物胺、氨基酸为原料，醛胺缩合生成席夫碱，经 Amadori 异构重排生成 α-氨基酮。不仅实验室合成可用，同时对应体内糖基化病理反应，衔接化学生物学研究。

Sigmatropic重排

Rh/In 催化插入-[1,3]-O-C 重排

Rh 催化磺酰三唑分解生成亚胺卡宾，对苄醇 O-H 插入得到氨基烯醇醚，在手性 In-N,N'-二氧化物诱导下经离子对型[1,3]重排，立体专一合成手性 α-氨基酮。

缺点：底物仅限苄醇。

铑/稀土催化 Barnes-Claisen[3,3]重排

Rh 催化三唑生成卡宾插入烯丙醇 O-H，生成烯丙基烯醇醚，选用 Tb/Gd 手性稀土配合物，可非对映发散调控[3,3]重排，分别专一生成 syn 或 anti 构型双立体中心 α-氨基酮。

环状底物开环、异构转化

烯胺氧化氢迁移重排

醛与仲胺原位缩合生成烯胺，经氧化生成氨基环氧化中间体，发生 1,2-氢迁移重排得到 α-氨基酮，无需复杂金属配体，操作简便，是低成本简易合成消旋氨基酮的方法。

Cu 催化氨基环氧 Meinwald 重排

铜盐催化氨基取代环氧开环，优先生成稳定苄基碳正离子中间体，经烷基迁移重排区域专一生成 α-氨基酮。

3-芳氮杂环丙烯与羧酸开环

3-芳基-2H-氮杂环丙烯兼具底物与催化活性，常压空气下与羧酸快速发生开环，10 分钟内选择性生成 N-甲酰、三氟乙酰保护 α-氨基酮，无需外加金属或有机催化剂。

氮杂环丁酮芳硼酸加成开环

芳基硼酸在铑催化下对氮杂环丁酮羰基加成，中间体发生 β-碳消除开环，同步生成 α-羟基酮与 α-氨基酮双产物。

通过过渡金属催化反应合成 α-氨基酮

铱催化烯丙醇链行走氮宾转移

环戊二烯基铱二氯二聚体生成 Ir-H 活性物种，沿碳链连续 β-氢消除实现双键链行走，再与 Troc 叠氮释放氮宾，对烯醇中间体完成 α-胺化，烯烃异构体区域统一生成 α-AK，兼容芳香、脂肪烯丙醇、杂环衍生底物，可修饰复杂药物骨架。

Fe/DDQ 氧化酮直接 α 磺酰胺胺化

通过价铁盐、DDQ 化学氧化剂，无需预卤代酮，直接对苄酮 α 位发生氧化氮宾偶联，与磺酰胺构建 C-N 键得到 α-磺酰胺基酮。

缺点：仅苄酮高效，烷基酮几乎无产物。

现存难题

立体控制：多取代叔碳、大位阻 α-AK 高对映选择性合成难度极大；

成本高：Ir、Rh 贵金属光催化剂价格昂贵，无法工业化放大；

自由基调控：高立体选择性自由基催化体系数量稀少；

条件苛刻：部分路线需要 -78oC低温、40–60 bar 高压 CO，常规实验室设备难以支撑；

方法缺失：非活化脂肪 C-H 直接酰化通用方法缺失。