上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
人体能量代谢状态在个体间存在显著差异，遗传因素是重要决定因素。能量代谢紊乱是心血管代谢疾病的共同驱动因素，这些疾病是全球范围内首要死因，且患病率持续上升。
此前研究显示，甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇比值（TG/HDL）是反映机体能量代谢状态的核心生物标志物，较高的TG:HDL比值与更高的总体脂肪、内脏脂肪、肝脏脂肪堆积、肝损伤标志物升高显著相关，且在非洲、欧美、东亚、南亚等人群中一致存在。
近日，国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）发表了一篇题为" FNIP1 variants are associated with favourable metabolism in 1 million humans "的研究论文。
这项研究以TG:HDL比值为切入点，对超100万人基因研究发现，FNIP1基因变异可显著改善人体能量代谢，携带该变异人群TG:HDL比值显著降低，患心脏病、糖尿病和脂肪肝风险降低约六成，为治疗心血管代谢疾病开辟了全新靶点。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队对来自美洲、欧洲和亚洲的11个大型队列中1032116人进行了外显子组测序，全面揭示了人类能量代谢的遗传基础。
结果显示，研究团队鉴定出59个独立基因，其蛋白编码变异与TG:HDL比值显著相关，其中44个为全新发现。这些基因显著富集于肝脏和脂肪组织表达，且多数参与能量稳态、脂质储存和代谢调控。
值得一提的是，在这59个基因中，有23个对应已获批或处于临床试验阶段的药物靶点，如PCSK9、ANGPTL3、APOC3等，提示这些新发现基因具备极高的后续转化潜力。
此外，最引人注意的发现是FNIP1基因变异，该基因编码一种抑制能量消耗和线粒体代谢的蛋白，它与FLCN蛋白形成复合物，限制能量燃烧。
研究估算，约每7000人中有1人携带FNIP1变异，携带者呈现出全方位优越的代谢特征：TG/HDL比值较低、肝脏脂肪含量较低、血糖水平较低、脂肪分布更有利、血脂更健康等。
重要的是，携带者心血管代谢疾病（冠心病、2型糖尿病、肝病）患病风险降低了约60%。
FNIP1变异与保护代谢相关（图源：Nature）
为了阐明FNIP1的作用机制，研究团队还开展了一系列功能验证：在原代人肝细胞中敲低FNIP1，可诱导脂质分解和溶酶体相关基因表达；在小鼠模型中敲低FNIP1，即使喂食高脂高糖饮食，小鼠也能抵抗肥胖，肝脏脂肪显著减少，胰岛素敏感性明显改善。
在安全性方面，在小鼠实验中，肝特异性敲低FNIP1未引起全身性不良反应，且与肝脏保护相关，提示肝脏特异性抑制FNIP1可能是安全有效的治疗策略。
除FNIP1外，研究还识别出HPN基因，携带HPN变异的人群表现出更低的甘油三酯和LDL-C水平，在小鼠模型中肝HPN敲低可降低血脂，为降脂提供了一个潜在靶点。
综上，这项百万人研究不仅验证了TG:HDL比值的价值，更揭示了FNIP1在人类能量代谢中的核心地位，也为开发心血管代谢疾病药物提供了全新靶点。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10864-2
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