北京
近日，中国医学科学院病原生物学研究所王健伟团队与雷晓波团队 联合中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所(以下简称“系统所”) 周卓团队在《PLoS Biology》杂志在线发表题为“The zinc-finger protein ZC3H10 suppresses type I interferon responses during viral infection by repressing interferon-stimulated gene promoters”的研究论文。该研究揭示宿主蛋白ZC3H10作为I型干扰素信号的“刹车”分子，在调控抗病毒免疫平衡中的关键作用，为理解机体如何避免过度免疫损伤及开发抗病毒新策略提供了全新视角。
I型干扰素是人体抵抗病毒入侵的第一道防线，其通过激活JAK-STAT信号通路，启动数百个干扰素刺激基因的表达，从而建立抗病毒状态。然而，干扰素反应若持续过强或失控，则可能引发组织炎症、自身免疫性疾病等病理损伤。因此，精确解析其负向调控机制，一直是免疫学与抗病毒领域的核心科学问题。研究团队利用人全基因组cDNA过表达文库开展高通量筛选，成功鉴定出ZC3H10为一个新型的干扰素反应负调控因子。功能实验证实，过表达ZC3H10可显著抑制IFNβ诱导的干扰素刺激基因的表达，并增加细胞对新城疫病毒、人鼻病毒16型、肠道病毒71及新型冠状病毒的易感性；敲除ZC3H10则显著增强干扰素刺激基因的表达与抗病毒能力，明确其在天然免疫中的关键抑制性调节功能。机制研究进一步揭示，ZC3H10定位于细胞核，并依赖其功能性核酸结合域及卷曲螺旋结构域发挥抑制效应。通过染色质免疫沉淀实验，发现ZC3H10可结合多个干扰素刺激基因启动子区的“TTTC”基序，阻碍这些基因的转录激活，从而精准“刹车”干扰素信号。该研究系统揭示了 I 型干扰素信号的新型负反馈调控通路，不仅深化了机体抗病毒免疫平衡机制的科学认知，更为防治病毒感染、炎症相关疾病及自身免疫病提供了全新靶点。
图. ZC3H10结合干扰素诱导基因启动子区域的“TTTC”基序抑制干扰素信号
王健伟院士、雷晓波研究员和系统所周卓研究员为论文共同通讯作者，我所博士后董晓婧和博士研究生左晓燕为论文共同第一作者。研究得到国家自然科学基金创新群体、国家自然科学基金面上项目和青年项目、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目的支持。
文章链接：https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003881
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