口服PCSK9，预期大分化

氨基观察-创新药组原创出品

作者 | 武月

随着默沙东Lipfendra正式获FDA批准，成为全球首款口服PCSK9抑制剂，降脂药赛道再次被点燃。

这款每日一次的大环肽药物，以安慰剂校正后近60%的LDL-C降幅，第一次将原本专属注射剂型的强效降脂能力，转化为患者可随身携带的口服片剂。

市场迅速分化为两极：乐观者将其视为撬动百亿降脂市场的支点，认为口服剂型将彻底打破PCSK9的依从性瓶颈；审慎者则指出，剂型迭代远不足以改写赛道终局。诺华在最新二季报财报电话会上直言，口服药没有改变其对Leqvio 40亿美元峰值的判断。

默沙东CEO罗伯・戴维斯在财报电话会上也表态，药物不会一上市就快速放量。但他同时强调，Lipfendra具备成为重磅炸弹药物的巨大潜力。

预期分化背后，并非一场简单的口服与注射之争。从心血管硬终点的终极对垒，到指南更新与剂型变革共同冲击数十年的临床处方边界，PCSK9抑制剂面临的是一场关于降脂治疗底层逻辑的重构。

而这不仅关系着现有产品的峰值，也将影响下一代降脂疗法的产业路径。

剂型博弈

Lipfendra的获批，最先点燃的是市场对“口服替代注射”的想象。

过去十年，PCSK9靶点的临床价值已被充分验证，依洛尤单抗和阿利西尤单抗均已证明，通过阻断PCSK9能够显著降低LDL-C水平并改善高风险患者的心血管结局。

但注射剂型始终是渗透瓶颈。据统计，截至2022年美国超过95%的基层医生从未开具过 PCSK9抑制剂处方，针头恐惧、给药不便与患者接受度低是核心阻碍。口服剂型的出现，理论上可以直接消除这道门槛，让强效降脂从专科治疗方案，下沉为更普适的慢病管理选项。

真实市场反馈却并没有一边倒。从华尔街分析师的预期来看，机构对Lipfendra的销售判断存在明显分歧：RBC资本市场分析师认为其2026年销售额“几乎可以忽略不计”，默沙东 CEO罗伯・戴维斯也在财报电话会上坦言，药物准入与市场教育需要时间，不会“上市即快速放量”；Leerink Partners分析师则相对乐观，预计2027年销售额可达4.76亿美元，渗透速度将快于传统注射PCSK9。

相比之下，诺华的态度更值得玩味。

口服PCSK9抑制剂获批上市，市场一度担心会分流Leqvio。但诺华CEOVas Narasimhan在财报电话会上表示，这没有改变诺华对Leqvio商业前景（40亿美元）的判断。今年上半年，Leqvio收入9.32亿美元，同比增长64%，二季度单季4.8亿美元。按照这个增速，Leqvio全年收入将逼近20亿美元。

诺华CEO信心的核心来源，在于其认为口服药仍需要每天吃，而Leqvio一年两针的便利性无可替代。他在财报电话会上强调：美国市场的增长主要来自Medicare Part B的“buy-and-bill”模式——医生在诊室直接给药、医保报销。二季度美国月处方量增长49%，Leqvio在Part B市场的份额已达23.3%，同比提升3.6%。另外，中国市场随着进入医保后，国内需求大幅释放，市场规模翻倍。

这是否意味着，两者看似同靶点直接竞争，实则遵循不同的依从性逻辑：Lipfendra是每日口服，将用药控制权完全交给患者，考验的是长期自我管理能力；Leqvio是初始两针后每半年注射一次，等于将用药管理交给医疗体系，更适合用药方案复杂、依从性差的高龄高危患者。

当然，眼下Lipfendra上市不久，真正的剂型博弈才刚刚开始。

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心血管的硬终点

当然，无论剂型如何创新，给药间隔如何拉长，降脂药的终极话语权始终掌握在心血管硬终点证据手中。

Lipfendra获批的核心依据是LDL-C降幅这一替代终点，关键III期研究证实其降脂幅度已达到主流注射PCSK9的水平。数据显示，24周时Lipfendra治疗组LDL-C较安慰剂分别下降56%和59%。在高LDL-C及动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险患者中，Lipfendra治疗6个月后LDL-C降幅达到59.7%，覆盖更广泛的高胆固醇人群。在针对杂合子型家族性高胆固醇血症患者的研究中，Lipfendra治疗组LDL-C较安慰剂组降幅达到59.4%，且不良事件与安慰剂组相当。

但Lipfendra能否真正降低心梗、缺血性卒中与心血管死亡风险，尚未得到大型临床试验的验证。

PCSK9靶点的临床价值固然已被单抗药物的大型结局试验反复证实，但具体到每一款新药，机制成立不等于产品获益，这是药监、指南与支付方共同坚守的底线。从过往经验看，拥有硬终点证据的产品，才能获得指南的高级别推荐，进入医保的常规覆盖范围，成为医生的首选方案。

因此，无论默沙东还是诺华，都在推进相关临床。Lipfendra已入组超过14500名高风险受试者，核心终点正是主要不良心血管事件，预计2029年公布关键数据。Leqvio也有多项大型III期心血管结局试验在推进，预计2027年起陆续出结果。

对于Lipfendra来说，能否证明临床硬获益，才是决定其能否从“降脂新药”成为“标准治疗”的真正门槛。

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处方边界消融之后

口服PCSK9带来的最深远影响，绝非多了一款竞品，而是它正在与指南更新一道，消融着过去十年形成的“处方边界”。过去PCSK9抑制剂几乎只由心内科、脂质专科医生开具，仅用于他汀+依折麦布治疗失败的极高危患者，带有高端后线治疗的标签。

而边界的松动，首先始于指南层面。上半年，2026版ACC/AHA/多学会血脂异常指南更新，打破了固有治疗阶梯：将极高危ASCVD患者的LDL-C治疗目标下调至55 mg/dL以下，并重新定位 PCSK9抑制剂——它与依折麦布并列，作为早期非他汀类联合用药，不再是多种药物治疗失败后才选用的备选方案。

这一调整从规则层面将PCSK9抑制剂的启用时机大幅前移，从末线补强变为早期强化。

当然，指南也明确指出，拥有明确心血管获益的依洛尤单抗、阿利西尤单抗，被推荐用于极高危动脉粥样硬化性心血管疾病合并脂蛋白(a)升高的患者；而尚无结局数据的Leqvio，仅被定位为单抗的替代选项。

而口服剂型的出现，则有可能打破“注射治疗”的门槛。过去，医生启用PCSK9往往意味着从口服慢病用药跨入注射治疗，这在处方行为上是一道隐形门槛。而口服剂型让高强度降脂变成“再加一粒药”的选择，理论上使内分泌科、全科甚至家庭医生都能成为新的处方入口。

变量则在于心血管硬终点，以及支付、定价策略。如果Lipfendra被定位为高价专科药，解决的只是便利性；如果价格和支付门槛明显下降，才有可能把PCSK9从部分高危患者推向更大的LDL-C未达标人群，消融过往固化的临床决策边界。

PCSK9赛道的竞争，早已走过靶点验证的上半场，正在进入患者渗透的下半场，竞争正在变得越来越激烈。当前PCSK9赛道已形成抗体、siRNA、口服大环肽、融合蛋白、小分子等多条技术路线。国内已有托莱西单抗、瑞卡西单抗等多款PCSK9单抗纳入医保，多款口服环肽管线也在跟进。

指南前移拉开了序幕，剂型创新也只是起点，而非终点。谁能让患者更易接受、医生便于处方、支付方愿意覆盖，谁才能在未来的竞争中，脱颖而出。