上海
近日，中南大学湘雅医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“EBV-Driven ODC1 Upregulation Enhances Polyamine Anabolism to Promote Viral Replication and Cisplatin Resistance in Nasopharyngeal Carcinoma”的研究论文，本研究旨在探讨EBV在鼻咽癌（NPC）中多胺代谢重编程及其介导顺铂耐药的潜在机制。临床数据显示，高表达ODC1是鼻咽癌患者预后不良的独立预测因子。体外及体内实验表明，敲低ODC1或使用DFMO进行药物抑制，可有效恢复EBV阳性NPC细胞对顺铂的敏感性，其机制可能在于减少Z-DNA形成并增强顺铂诱导的先天免疫应答。本研究结果共同揭示了一条新的EBV-ODC1-多胺调控轴，该轴促进病毒复制并赋予癌细胞生存优势，表明ODC1是提高EBV阳性鼻咽癌顺铂疗效的一个有前景的治疗靶点。
EBV潜伏与裂解周期：鼻咽癌发生发展中的双重作用与机制研究进展
01
EB病毒（EBV）是首个被确认可长期潜伏的人类致癌病毒。每年全球有超过35万例与EBV相关的病例，占全球癌症负担的1.9%，包括伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴增殖性疾病以及T/NK细胞淋巴瘤，还有胃癌和鼻咽癌（NPC）。EBV在其生命周期中具有两个不同的阶段：潜伏期和裂解期。在鼻咽癌中，EBV通常维持在II型潜伏感染状态，表达关键的致癌蛋白EBNA1、LMP1和LMP2A。数十年来的深入研究已阐明EBV潜伏基因如何通过赋予肿瘤细胞重要的生长和生存优势来驱动鼻咽癌的发生发展。此外，EBV的裂解再激活也与EBV相关癌症的发生密切相关。在鼻咽癌的肿瘤组织和细胞系中均可观察到EBV自发性的裂解再激活现象。EBV裂解再激活所诱导的肿瘤相关微环境可促进鼻咽癌的血管生成、侵袭和迁移。EBV潜伏周期和裂解周期在上皮恶性肿瘤发生中的具体机制仍有待完全阐明。
ODC1抑制增强EBV阳性NPC模型对顺铂的反应
02
上述发现证实，EBV通过促进多胺生物合成来抑制宿主肿瘤细胞中cGAS-STING介导的先天免疫信号传导。为了确定多胺代谢是否介导了这种免疫抑制作用，研究人员研究了其在调节顺铂诱导的先天免疫反应中的作用。为了探究这种调节作用是否独立于EBV，研究人员在多胺活性肺腺癌和乳腺癌细胞中进行了相同的实验，并得到了类似的结果。因此，本研究结果表明多胺会抑制癌症细胞中顺铂触发的先天免疫反应。EBV通过增强多胺生物合成来劫持这一机制，从而驱动顺铂耐药。此外，采用异种移植小鼠模型来确定靶向多胺生物合成是否能使EBV阳性NPC细胞对顺铂产生体内敏感性。综上所述，这些结果表明，靶向多胺生物合成可增强EBV阳性鼻咽癌对顺铂的敏感性。
靶向ODC1可增强EBV阳性NPC细胞在体外和体内的顺铂敏感性
结论
03
在本研究中，研究人员证明EBV通过转录激活ODC1来增强多胺合成，从而导致细胞内多胺库的扩展。这种代谢重编程同时为亚精胺-eIF5AH轴并驱动Z-DNA的形成，从而增强病毒复制并赋予NPC细胞生存优势。此外，研究人员证实靶向抑制ODC1可有效恢复EBV阳性NPC对顺铂的敏感性。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77204
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